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科學(xué)家揭示腸道細(xì)胞吸收天然來(lái)源多糖分子機(jī)制
作者：江慶齡  來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員丁侃團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合華中科技大學(xué)教授王凱平團(tuán)隊(duì)，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員刁星星團(tuán)隊(duì)、陳浩團(tuán)隊(duì)，從分子機(jī)制上解釋了一些口服多糖類(lèi)藥物能夠起效的原因，為臨床長(zhǎng)期使用的口服多糖類(lèi)藥物提供了藥代動(dòng)力學(xué)上的理論支撐，也為未來(lái)口服多糖類(lèi)創(chuàng)新藥物的研發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《自然-通訊》。
天然多糖具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒等廣泛而豐富的藥理活性，且副作用相對(duì)較小，是中藥創(chuàng)新藥研發(fā)的良好源頭化合物。然而，中藥湯藥口服后，主要活性物質(zhì)能否通過(guò)腸道吸收途徑進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞和靶器官發(fā)揮臨床療效，哪些基因/關(guān)鍵蛋白發(fā)揮了作用？這兩個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題長(zhǎng)期困擾領(lǐng)域內(nèi)學(xué)者。此外，天然多糖口服后能否被吸收？能否入血？一直是糖科學(xué)領(lǐng)域富有爭(zhēng)議且亟需解決的重大科學(xué)問(wèn)題。
研究團(tuán)隊(duì)突破“天然多糖口服后不能被腸道吸收”的傳統(tǒng)觀念，首次系統(tǒng)證實(shí)不同連接方式、帶不同電荷的多糖均能以大分子形式透過(guò)體外Caco-2細(xì)胞單層，且表現(xiàn)滲透系數(shù)均大于1×10-6cm/s，提示所試多糖均具備潛在的體內(nèi)吸收能力。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，天然多糖經(jīng)大鼠和小鼠口服后能以大分子形式進(jìn)入血液循環(huán)及肝臟，并分布于肝臟、腎臟、膽囊等器官。天然多糖在腸道上皮細(xì)胞中的攝取依賴(lài)于由網(wǎng)格蛋白（CLTC）、動(dòng)力蛋白1（DNM1）及Rab5介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑，且被細(xì)胞攝取后的多糖主要定位于早期內(nèi)含體、高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及溶酶體。
研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了網(wǎng)格蛋白小腸上皮細(xì)胞特異性敲除小鼠（CLTC CKO），Rab5全基因敲除小鼠（RAB5A KO）及DNM1全基因敲除小鼠（DNM1 KO），發(fā)現(xiàn)相比于對(duì)照組小鼠（CLTCflox/flox），多糖在CLTC CKO小鼠腸道的攝取量急劇下降；并且RAB5A KO小鼠及DNM1 KO小鼠腸道吸收多糖的能力也顯著受損。
值得一提的是，除通用的內(nèi)吞機(jī)制，不同的結(jié)構(gòu)的多糖可能被特定的細(xì)胞膜受體識(shí)別。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）對(duì)兩種模型多糖的攝取，骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體IA型（BMPRIA）對(duì)WGE的攝取、Dectin-1受體對(duì)GFPBW1的攝取具有關(guān)鍵調(diào)控作用，且兩種模型多糖的攝取還受wnt/β-catenin及NF-κB信號(hào)通路的調(diào)控。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說(shuō)明，天然多糖在腸道的攝取可能是一個(gè)通用機(jī)制與特異性受體介導(dǎo)相結(jié)合，且受相關(guān)信號(hào)通路調(diào)節(jié)的復(fù)雜而精細(xì)的過(guò)程。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68542-w
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