[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2026-5-12] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

雙載荷設(shè)計(jì)為小分子藥物提供全新設(shè)計(jì)范式
作者：江慶齡  來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員張翾團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員何永捍團(tuán)隊(duì)，提出一種雙載荷小分子藥物偶聯(lián)物（SMDC）設(shè)計(jì)策略，在實(shí)現(xiàn)高效腫瘤靶向遞送的基礎(chǔ)上成功激活旁觀者抗腫瘤效應(yīng)，并顯著降低由藥物非特異性內(nèi)吞引發(fā)的毒性風(fēng)險(xiǎn)，為SMDC在療效與安全性之間實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性平衡提供了一種全新的設(shè)計(jì)范式。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《控釋雜志》。
SMDC具有分子量小、組織滲透性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，在腫瘤治療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。然而，傳統(tǒng)單載荷SMDC在臨床應(yīng)用中仍存在顯著局限，難以兼顧療效提升與安全性控制。當(dāng)前，全球SMDC相關(guān)研究主要聚焦于靶向配體優(yōu)化、載荷類型拓展以及腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型連接子的開發(fā)。如何在增強(qiáng)腫瘤靶向殺傷效應(yīng)的同時(shí)，有效降低毒副作用、拓寬治療窗口，仍是該領(lǐng)域亟待突破的核心科學(xué)問題。
研究團(tuán)隊(duì)將雙載荷策略引入SMDC體系，并以前期自主開發(fā)的肝靶向蛋白降解嵌合體（LIVTAC）為模型體系，構(gòu)建了第二代雙載荷分子Bi-LIVTAC。
體外研究表明，Bi-LIVTAC在去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）高表達(dá)的肝癌細(xì)胞中，展現(xiàn)出優(yōu)于單載荷LIVTAC的蛋白降解效率和抗腫瘤活性。同時(shí)，Bi-LIVTAC在ASGPR低表達(dá)細(xì)胞中的被動(dòng)攝取被顯著限制，且其細(xì)胞毒性呈現(xiàn)高度受體依賴性，在多種正常細(xì)胞系中均未觀察到明顯毒性，體現(xiàn)出良好的安全性。
值得一提的是，研究團(tuán)隊(duì)首次明確證實(shí)雙載荷SMDC可產(chǎn)生顯著的旁觀者抗腫瘤效應(yīng)，對(duì)受體低表達(dá)的鄰近腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的抗增殖作用，具備克服腫瘤異質(zhì)性的潛力。在Huh-7肝癌移植瘤模型中，Bi-LIVTAC單藥治療即可產(chǎn)生顯著的抑瘤效果，而與一線抗肝癌藥物索拉非尼聯(lián)用，更可實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退，且未引發(fā)血小板減少等在靶毒性，系統(tǒng)安全性良好。
研究團(tuán)隊(duì)在不同遞送靶點(diǎn)及多類型載荷體系中均進(jìn)行了驗(yàn)證，展現(xiàn)了該策略的廣泛適用性與平臺(tái)化潛力。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.114695
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