[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2026-5-11] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

新研究揭示血管“身份密碼”
作者：朱漢斌  來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司  http://521google.com.cn
血管貫穿脊椎動(dòng)物身體每一個(gè)角落，不僅是血液運(yùn)輸?shù)耐ǖ�，還在器官再生修復(fù)中發(fā)揮重要功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞直接與血液接觸，是組成血管的最基本結(jié)構(gòu)單元。既往研究已深入揭示了動(dòng)靜脈血管內(nèi)皮分化的機(jī)制，但各個(gè)器官內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞如何分化并獲得器官特異性的過程及其生理意義，一直是困擾科學(xué)界的未解之謎。
2月17日，一項(xiàng)發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）的研究為破解這一謎題提供了關(guān)鍵線索。我國(guó)科學(xué)家基于“時(shí)空顯微鏡”技術(shù)，成功解析了小鼠胚胎發(fā)育全階段8個(gè)核心器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù)，清晰捕捉到不同器官的血管分化過程，繪制出血管發(fā)育的“成長(zhǎng)地圖”與“百科全書”。
“該成果構(gòu)建了涵蓋26個(gè)發(fā)育時(shí)間點(diǎn)的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育譜系圖，解析了內(nèi)皮細(xì)胞器官特異性譜系構(gòu)建的時(shí)空軌跡和分子特征，為難治性血管疾病的治療提供了全新思路�！闭撐墓餐�通訊作��、中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員陳奇對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》表示。
血管內(nèi)皮差異的未解之謎
人體血管好似四通八達(dá)的“高速公路網(wǎng)”，內(nèi)皮細(xì)胞則是構(gòu)成這張網(wǎng)絡(luò)的“基石”。它們襯于血管內(nèi)壁，承擔(dān)著運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)、氧氣和代謝廢物，參與免疫防御和器官發(fā)育等重要職責(zé)。
人體各器官的血管結(jié)構(gòu)具有獨(dú)特性。例如，腦部?jī)?nèi)皮細(xì)胞連接緊密，構(gòu)成血腦屏障，可抵御大部分病原體；腎小球毛細(xì)血管呈有孔結(jié)構(gòu)，允許血液中小分子通過形成原尿，同時(shí)阻擋大分子與血細(xì)胞；肝臟血管通透性極強(qiáng)，便于大分子物質(zhì)自由穿梭，以支持肝臟的代謝功能。
然而，這些血管差異的發(fā)育形成機(jī)制一直未明。為系統(tǒng)解答血管如何獲得器官特異性這一根本問題，在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目支持下，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院聯(lián)合華南理工大學(xué)教授劉陽團(tuán)隊(duì)、廣州實(shí)驗(yàn)室研究員曹尚濤團(tuán)隊(duì)和西湖大學(xué)教授裴端卿團(tuán)隊(duì)，對(duì)小鼠胚胎發(fā)育進(jìn)行了全面、高分辨率的解析。
他們選取中樞神經(jīng)、心臟、肺、肝臟、腎臟、胃腸道等8個(gè)關(guān)鍵器官，在從胚胎發(fā)育第7天到出生后的26個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，逐一捕獲并分析了超過7萬個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞的單細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù)。通過整合基因標(biāo)記、免疫染色、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多種技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)為每一個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞貼上精準(zhǔn)的“時(shí)空標(biāo)簽”——既標(biāo)明所屬器官，也記錄發(fā)育階段。
研究人員對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》表示，這項(xiàng)龐大而精細(xì)的工作最終匯聚成一部血管內(nèi)皮細(xì)胞的“發(fā)育百科全書”。目前，該圖譜已向全球科學(xué)界開放（http://sted-ec.ccla.ac.cn/），研究者可查詢不同器官、不同發(fā)育階段內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)特征與信號(hào)通路活動(dòng)。
繪制血管發(fā)育“全景圖”
記者了解到，該研究的核心發(fā)現(xiàn)之一，是為內(nèi)皮細(xì)胞的“身份確立”繪制了清晰的時(shí)間表。過去學(xué)界曾普遍認(rèn)為，血管的器官特異性是在器官發(fā)育成熟后才逐漸獲得。然而，新研究顛覆了這一傳統(tǒng)認(rèn)知。
數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)器官的內(nèi)皮細(xì)胞在胚胎發(fā)育的“孕中期”（對(duì)應(yīng)小鼠胚胎第9至13.5天）便已啟動(dòng)關(guān)鍵的“身份定型”程序：肺部?jī)?nèi)皮細(xì)胞在胚胎發(fā)育第12天左右開始特異性表達(dá)與肺功能相關(guān)的基因；腦部?jī)?nèi)皮細(xì)胞則在更早的第9.5天開始分化，逐步建立血腦屏障特性。
更令人驚奇的是，這些在胚胎早期確立的器官特異性基因表達(dá)譜不會(huì)隨個(gè)體出生而消失，而是被細(xì)胞“銘記”，持續(xù)保留至成年乃至終生。這一發(fā)現(xiàn)揭示了血管發(fā)育的決定性階段遠(yuǎn)比我們想象的更早。
圖譜清晰展示了各器官內(nèi)皮細(xì)胞獨(dú)特的基因表達(dá)“簽名”。腦部?jī)?nèi)皮細(xì)胞富集構(gòu)成緊密連接的基因（如Cldn5），以維持屏障功能；肺部?jī)?nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)與氣體交換相關(guān)的基因，完美適配呼吸功能；肝臟內(nèi)皮細(xì)胞則富集與代謝和解毒相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)。這些差異化的分子特征有力證明，血管內(nèi)皮細(xì)胞并非被動(dòng)填充于器官之間，而是主動(dòng)融入器官微環(huán)境，與周圍實(shí)質(zhì)細(xì)胞形成功能協(xié)同的“命運(yùn)共同體”，共同支撐各器官獨(dú)特的生理功能。
在構(gòu)建全景圖譜基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深入探究其背后的分子調(diào)控機(jī)制。他們將目光投向肺血管內(nèi)皮，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在其中高度富集的基因——Casz1。
據(jù)介紹，Casz1編碼轉(zhuǎn)錄因子，這類蛋白質(zhì)通常結(jié)合在DNA上，負(fù)責(zé)調(diào)控其他基因的“開關(guān)”，是決定細(xì)胞身份和命運(yùn)的關(guān)鍵角色。然而，Casz1在哺乳動(dòng)物血管內(nèi)皮發(fā)育中的功能此前一直空白。為揭開Casz1的神秘面紗，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)：特異性敲除小鼠內(nèi)皮細(xì)胞中的Casz1基因，使其功能喪失，觀察肺血管的變化。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人震驚。Casz1缺失給肺血管發(fā)育帶來毀滅性連鎖反應(yīng)。宏觀結(jié)構(gòu)上，小鼠肺部血管生長(zhǎng)明顯遲緩，血管網(wǎng)絡(luò)密度和覆蓋面積大幅縮減；分子層面，肺內(nèi)皮細(xì)胞仿佛失去“身份記憶”，無法完成器官特異性分化，其基因表達(dá)譜停滯在發(fā)育早期階段，無法啟動(dòng)肺部成熟內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)有的功能程序。更深遠(yuǎn)的影響在于，Casz1缺失切斷了內(nèi)皮細(xì)胞與周圍肺泡上皮細(xì)胞之間至關(guān)重要的“信號(hào)對(duì)話”。
為血管疾病治療開辟新思路
心血管疾病、腦血管疾病等難治性疾病，其本質(zhì)往往與血管功能失調(diào)密切相關(guān)。過去，對(duì)這些疾病的干預(yù)主要聚焦于擴(kuò)張血管、疏通堵塞等宏觀層面。而該研究將視角深入到細(xì)胞和分子的微觀世界，揭示了血管內(nèi)皮細(xì)胞的多樣性和器官特異性。
研究發(fā)現(xiàn)，Casz1能直接結(jié)合在肺內(nèi)皮細(xì)胞染色質(zhì)的啟動(dòng)子區(qū)域，調(diào)控VEGFR2、Foxf1等肺血管生長(zhǎng)關(guān)鍵基因以及旁分泌因子FGF1的表達(dá)。當(dāng)Casz1缺失，F(xiàn)GF1等信號(hào)釋放受阻，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞增殖和分化異常，進(jìn)而影響整個(gè)肺泡結(jié)構(gòu)的正常發(fā)育。
這一系列發(fā)現(xiàn)將Casz1推至舞臺(tái)中央，證明它是肺血管特異性分化的“核心調(diào)控者”。它不僅在血管內(nèi)部指導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞自身的特化和生長(zhǎng)，還充當(dāng)血管與周圍組織溝通的“橋梁”，確保器官的整體協(xié)調(diào)發(fā)育。
“這一發(fā)現(xiàn)為理解器官特異性血管如何與周圍組織協(xié)同發(fā)育提供了全新的分子視角�！标惼嬷赋�，從“全景圖”到“關(guān)鍵基因”的完整研究路徑，該研究不僅是基礎(chǔ)科學(xué)的重大突破，其潛在應(yīng)用價(jià)值同樣值得期待。
未來，若能基于這些發(fā)現(xiàn)開發(fā)出精準(zhǔn)調(diào)控特定器官血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育、分化或再生的方法，就有可能實(shí)現(xiàn)對(duì)病變血管的“精準(zhǔn)修復(fù)”。例如，對(duì)于肺部疾病，或許可通過靶向Casz1或其下游信號(hào)通路，促進(jìn)受損肺血管和肺泡的再生修復(fù)。
該研究為今后深入解析血管器官特異性特征在各種心腦血管疾病中的潛在作用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。它開啟了一扇大門，讓我們有望在未來依據(jù)這張血管發(fā)育的“成長(zhǎng)地圖”找到修復(fù)病變血管的精準(zhǔn)靶點(diǎn)，為難治性血管疾病的治療帶來全新希望。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.002
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