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背靠獨(dú)特基因庫(kù)，在“冷門”馬學(xué)里尋突破
作者：李晨  來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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過(guò)去10年，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所研究員蔣琳從一名剛回國(guó)的博士后成長(zhǎng)為團(tuán)隊(duì)首席、研究室主任，并全程參與了國(guó)家畜禽種質(zhì)資源庫(kù)新庫(kù)項(xiàng)目的規(guī)劃設(shè)計(jì)、建設(shè)運(yùn)營(yíng)。
“馬這個(gè)研究方向，不僅帶動(dòng)了一個(gè)團(tuán)隊(duì)的建設(shè)，更讓我們建立了一套將古代與現(xiàn)代遺傳資源相結(jié)合的研究新范式�！彼�感慨��。
從“冷門”中開拓
2014年，從國(guó)外學(xué)成歸來(lái)的蔣琳坐在辦公室里，面臨著研究方向的選擇。當(dāng)時(shí)，所里研究重點(diǎn)在豬、羊、雞等大宗畜禽上，而關(guān)于馬的研究，在所里乃至國(guó)內(nèi)農(nóng)業(yè)科研體系內(nèi)都是一個(gè)“冷門”領(lǐng)域。
“那時(shí)候，馬學(xué)研究的大項(xiàng)目幾乎沒(méi)有。”蔣琳回憶道。她卻從這個(gè)“冷門”中看到了巨大的科學(xué)價(jià)值�！榜R是人類歷史上最親密的伙伴之一，它承載了人類的戰(zhàn)爭(zhēng)、遷徙、交流和文化。國(guó)外馬學(xué)研究團(tuán)隊(duì)林立，與之相比，我們的差距太明顯了�！�
蔣琳敏銳地察覺到，中國(guó)擁有全球約10%的家馬馬種資源，能為全球家馬的體高、適應(yīng)性等一系列重要性狀的精準(zhǔn)鑒定提供獨(dú)特素材。比如以耐力著稱的蒙古馬、矮小體格的西南馬、適應(yīng)藏區(qū)極端氣候的藏馬、善于走對(duì)側(cè)步的岔口驛馬，以及適應(yīng)極端寒冷的鄂倫春馬等，幾十個(gè)地方品種，這些獨(dú)特基因庫(kù)正是突破國(guó)際研究壁壘的鑰匙。
她決定投身于此的底氣，源于所里前輩打下的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。早在上世紀(jì)七八十年代，以原所長(zhǎng)鄭丕留、王鐵權(quán)教授等為代表的老一代科學(xué)家，就牽頭完成了全國(guó)家畜家禽遺傳資源的第一次大規(guī)模普查。
“他們跋山涉水到最偏遠(yuǎn)的牧區(qū)和山區(qū)調(diào)查、測(cè)量、記錄�！笔Y琳提到已故的王鐵權(quán)時(shí)，言語(yǔ)中充滿敬意�！氨热鐝V西德保矮馬，就是王老師等專家重新發(fā)現(xiàn)并極力保護(hù)下來(lái)的品種。要不是他們當(dāng)年的堅(jiān)守，很多資源可能就消失了，很多優(yōu)異基因也可能就難以挖掘了�！边@些珍貴的樣本和數(shù)據(jù)都保存在團(tuán)隊(duì)資深首席馬月輝等創(chuàng)建的國(guó)家家養(yǎng)動(dòng)物種質(zhì)資源庫(kù)中，如今已成為研究所最寶貴的“家底”，支撐了大量基因的挖掘和新種質(zhì)的創(chuàng)制。
起初，堅(jiān)持“冷門”研究意味著面對(duì)經(jīng)費(fèi)不足、關(guān)注度低的困境，但蔣琳和團(tuán)隊(duì)更看重的是國(guó)際研究熱點(diǎn)和國(guó)內(nèi)資源的獨(dú)特性。
“我當(dāng)時(shí)的想法是，既然國(guó)外這么多頂尖團(tuán)隊(duì)都在做馬的研究，而我們有這么獨(dú)特的資源，為什么不能做出有國(guó)際影響力的工作呢？”她鼓勵(lì)團(tuán)隊(duì)勇敢“走出去”，參加國(guó)際會(huì)議、結(jié)識(shí)頂尖專家。
轉(zhuǎn)折點(diǎn)發(fā)生在2017年愛爾蘭都柏林的一次國(guó)際遺傳學(xué)大會(huì)上。午餐時(shí)，蔣琳正好坐在了國(guó)際古DNA研究領(lǐng)域頂尖學(xué)者、法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心教授Ludovic Orlando旁邊，兩人由此認(rèn)識(shí)。
蔣琳介紹了中國(guó)豐富的馬種資源和已開展的工作�！八�非常感興趣，因?yàn)樗�的研究里缺少中�?guó)馬的樣本和數(shù)據(jù)�！边@次交流拉開了合作的序幕。在蔣琳的推動(dòng)下，團(tuán)隊(duì)與Orlando實(shí)驗(yàn)室的合作日益緊密。她堅(jiān)信，將中國(guó)珍貴的資源與國(guó)際前沿的技術(shù)和科學(xué)問(wèn)題結(jié)合，一定能產(chǎn)出卓越的成果。
在堅(jiān)持中嶄露頭角
2014年還是團(tuán)隊(duì)研究生劉雪雪讀研二的時(shí)候。初入實(shí)驗(yàn)室，她對(duì)馬的研究幾乎一無(wú)所知�！爱�(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室主要做羊的研究，對(duì)馬的研究非常少�！彼�回憶��。在蔣琳的建議下，她開始接觸馬的遺傳數(shù)據(jù)，“當(dāng)時(shí)覺得好奇，馬的母系遺傳和別的家畜很不一樣，就想試試看�！�
這個(gè)看似偶然的選擇，卻讓劉雪雪一步步深入了這個(gè)領(lǐng)域。研究生期間，她用馬的X染色體數(shù)據(jù)“練手”，竟意外發(fā)現(xiàn)與身高相關(guān)的遺傳變異，并發(fā)表了第一篇論文。這一結(jié)果讓蔣琳?qǐng)?jiān)定了方向：“全球馬學(xué)研究不能缺少中國(guó)馬的聲音。”
2018年，在蔣琳的極力推薦和Orlando的邀請(qǐng)下，劉雪雪得到一個(gè)前往意大利參加國(guó)際會(huì)議并作報(bào)告的機(jī)會(huì)。
這次會(huì)議成為劉雪雪科研生涯的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。當(dāng)她報(bào)告完關(guān)于高海拔馬適應(yīng)性的研究后，Orlando當(dāng)場(chǎng)提出了幾個(gè)問(wèn)題，茶歇時(shí)，交流從會(huì)場(chǎng)延續(xù)到場(chǎng)下�！拔覀儚臅�(huì)上沒(méi)來(lái)得及討論的問(wèn)題，一直聊到后續(xù)可能的合作�！边@次面對(duì)面的交流給雙方都留下了深刻印象，也為她后來(lái)接受歐盟瑪麗·居里學(xué)者項(xiàng)目的獎(jiǎng)學(xué)金資助，申請(qǐng)赴法國(guó)Orlando實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行聯(lián)合培養(yǎng)奠定了基礎(chǔ)。
然而，真正的挑戰(zhàn)在后續(xù)的科研攻關(guān)中。
“把冷板凳坐熱了”
合作的首個(gè)突破聚焦于西方馬體高性狀的遺傳機(jī)制為何不能解釋中國(guó)馬的體高變異，并且體高性狀的主效位點(diǎn)一直未被鑒定。
原來(lái)，西方矮馬中身高相關(guān)的突變位于HMGA2等候選基因上，但這個(gè)基因在中國(guó)德保矮馬基因組選擇信號(hào)分析中并不是最顯著的位點(diǎn)，而且在中國(guó)出土的古馬中也沒(méi)有檢測(cè)到HMGA2的突變存在。
團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)馬的身高由一個(gè)名為TBX3的基因主導(dǎo)。通過(guò)分析古馬遺骸，他們追蹤到該基因突變最早出現(xiàn)在2300年前中亞巴澤雷克文化的馬群中，恰好對(duì)應(yīng)中國(guó)秦朝對(duì)高大戰(zhàn)馬的需求爆發(fā)期。
劉雪雪說(shuō)，TBX3突變能加速四肢骨骼生長(zhǎng)，解釋近10厘米的身高變異。這項(xiàng)研究2022年發(fā)表于《當(dāng)代生物學(xué)》，首次揭示了中國(guó)馬體高進(jìn)化的獨(dú)特性，也為西南矮馬的保種提供了遺傳標(biāo)記。
隨后，蔣琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)繼續(xù)深入研究馬的體形和背部結(jié)構(gòu)發(fā)育是否與人類的騎乘革命有關(guān)。為了驗(yàn)證一個(gè)關(guān)鍵基因突變對(duì)馬體形和運(yùn)動(dòng)能力的影響，團(tuán)隊(duì)需要在小鼠模型上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這個(gè)過(guò)程異常煎熬，團(tuán)隊(duì)碩士研究生賈垚甄幾乎整天泡在動(dòng)物房。
更大的挑戰(zhàn)來(lái)自論文修改階段�！犊茖W(xué)》雜志審稿人要求他們補(bǔ)充馬群體的表型數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證基因功能，而時(shí)間只有短短幾周。團(tuán)隊(duì)需要從900多份中國(guó)馬樣本中，手工篩選出稀有的基因型群體，并收集到完整的表型數(shù)據(jù)�！斑@個(gè)變異非常復(fù)雜，必須用兩三種傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法一個(gè)一個(gè)地手工驗(yàn)證，國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)所有人都一起上，分秒必爭(zhēng)�！眻F(tuán)隊(duì)博士生張艷麗回憶道。
2024年一天夜里，團(tuán)隊(duì)終于收到論文被《科學(xué)》正式接收的郵件。
如今，劉雪雪已完成瑪麗·居里博士后項(xiàng)目，即將回國(guó)繼續(xù)她的研究。張艷麗也獲得了中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院青年遠(yuǎn)航計(jì)劃資助，前往法國(guó)開展外派博士后研究。賈垚甄考取了心儀學(xué)校的博士研究生，開啟新的科研征程。從最初懵懂地接觸馬遺傳學(xué)，到在國(guó)際頂刊上發(fā)表重要成果，她們用自己的經(jīng)歷證明了在“冷門”領(lǐng)域堅(jiān)持與探索的價(jià)值�！拔覀儼牙浒宓首鵁崃��！笔Y琳笑著說(shuō)。
面向未來(lái)，蔣琳希望基礎(chǔ)研究的突破能更好地服務(wù)于我國(guó)地方馬種的保護(hù)與利用，讓這一古老的物種在現(xiàn)代社會(huì)煥發(fā)新的生機(jī)。
在馬年到來(lái)之際，她們的故事也寓意著只要找準(zhǔn)方向、耐住寂寞、開放合作，即使在看似“冷門”的領(lǐng)域，也能耕耘出一片廣闊的天地。
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