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研究團(tuán)隊(duì)揭示兩種肝病“聯(lián)手”干擾免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵機(jī)制
作者：吳純新 鄧國(guó)歡  來(lái)源：科技日?qǐng)?bào) 
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3月9日，記者從華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院獲悉，該院感染科、人畜共患傳染病重癥診治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王曉晶研究員、寧琴教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合肝膽胰外科張斌豪副教授團(tuán)隊(duì)，日前在國(guó)際胃腸肝病學(xué)領(lǐng)域期刊《胃腸道》在線發(fā)表研究文章，系統(tǒng)揭示了慢性乙型肝炎合并代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病狀態(tài)下肝臟免疫失衡的關(guān)鍵機(jī)制，為理解這一臨床現(xiàn)象提供了重要依據(jù)。
慢性乙型肝炎和代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病，是全球最常見的兩類慢性肝病。臨床上，這類共病患者常表現(xiàn)出一種矛盾現(xiàn)象：血液中乙肝病毒復(fù)制水平下降，乙肝表面抗原血清學(xué)清除率升高，但肝臟的炎癥和纖維化卻在明顯加重。
這就像敵人減少了，戰(zhàn)場(chǎng)卻被破壞得更嚴(yán)重，其背后的原因一直是個(gè)謎。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在這兩類肝病共存的患者肝臟中，巨噬細(xì)胞內(nèi)的先天免疫信號(hào)分子STING出現(xiàn)異常積累和持續(xù)激活。正常情況下，STING如同一個(gè)敏銳的“哨兵”，一旦發(fā)現(xiàn)病毒入侵等威脅，就會(huì)迅速拉響警報(bào)，啟動(dòng)免疫防御，之后便會(huì)“功成身退”，被細(xì)胞自身清理掉。
然而，在乙肝病毒和脂毒性物質(zhì)（如棕櫚酸）的雙重夾擊下，這個(gè)正常的“激活—清理”循環(huán)被打斷。
研究發(fā)現(xiàn)，問(wèn)題關(guān)鍵在于負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸?shù)牡鞍住�—Rab7。在健康狀態(tài)下，Rab7宛如細(xì)胞內(nèi)的“清運(yùn)工”，能在 STING完成任務(wù)后，及時(shí)協(xié)助將其轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體進(jìn)行降解。但在共病狀態(tài)下，乙肝病毒會(huì)抑制Rab7的“生產(chǎn)”，而脂毒性物質(zhì)則會(huì)導(dǎo)致Rab7功能下降，使得STING不能被有效降解，進(jìn)而在巨噬細(xì)胞內(nèi)異常累積并持續(xù)活化。
研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，肝臟巨噬細(xì)胞內(nèi)異常累積的STING可通過(guò)細(xì)胞外囊泡分泌并被肝細(xì)胞攝取，進(jìn)而在肝細(xì)胞內(nèi)誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，產(chǎn)生更多損傷信號(hào)，進(jìn)一步加劇肝臟炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞損傷。
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)使用一種名為ML-098的Rab7激動(dòng)劑來(lái)恢復(fù)Rab7的功能。結(jié)果令人振奮：這不僅顯著減輕了肝臟的炎癥和纖維化，還進(jìn)一步降低了乙肝病毒復(fù)制的水平。這表明，修復(fù)細(xì)胞自身的“垃圾清理”系統(tǒng)，有望成為一個(gè)一箭雙雕的治療新策略。
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