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基因工程豬模型揭示免疫細(xì)胞“致命對(duì)話”
作者：朱漢斌  來源：中國科學(xué)報(bào)
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亨廷頓�。℉D）又稱大舞蹈病或亨廷頓舞蹈癥，是一種由HTT基因CAG重復(fù)序列異常擴(kuò)增引起的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病。該病的核心病理特征極為明確：紋狀體中的中型棘狀神經(jīng)元發(fā)生選擇性死亡。然而，驅(qū)動(dòng)這種選擇性神經(jīng)元丟失的精確機(jī)制，尤其是神經(jīng)免疫系統(tǒng)在其中扮演的角色，長期以來一直是領(lǐng)域內(nèi)亟待破解的謎題。
2月24日，一項(xiàng)發(fā)表于《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》的研究為這一謎題提供了突破性的答案。來自暨南大學(xué)研究員閆森、教授李曉江團(tuán)隊(duì)，利用其自主研發(fā)的HD基因工程豬模型（HD-KI豬），結(jié)合單核轉(zhuǎn)錄組學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)及T細(xì)胞受體測序等高精度技術(shù)，首次證實(shí)了T細(xì)胞浸潤與HD選擇性神經(jīng)退行性變之間存在直接因果關(guān)系，系統(tǒng)揭示了一條從固有免疫啟動(dòng)到適應(yīng)性免疫執(zhí)行的完整免疫病理通路。
《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》審稿人給予這項(xiàng)研究高度評(píng)價(jià)：“該研究利用前期已建立的HD-KI豬模型，該模型相較于其他物種（如小鼠）更能真實(shí)再現(xiàn)人類HD中紋狀體神經(jīng)元變性的過程，為深入探究導(dǎo)致選擇性神經(jīng)退行的潛在機(jī)制提供了獨(dú)特平臺(tái)。研究充分展現(xiàn)了HD-KI豬模型的價(jià)值，為理解人類HD病理中特定神經(jīng)元的易感性提供了關(guān)鍵見解�！�
大動(dòng)物模型破解傳統(tǒng)局限
長期以來，神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是HD病程的重要參與者。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、炎癥因子的上調(diào)在患者和動(dòng)物模型中均有觀察到。然而，適應(yīng)性免疫細(xì)胞，特別是T細(xì)胞，是否能夠進(jìn)入大腦實(shí)質(zhì)，以及它們是否直接參與了神經(jīng)元的損傷過程，始終缺乏直接證據(jù)，成為領(lǐng)域內(nèi)懸而未決的爭議焦點(diǎn)。
論文共同第一作者、暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會(huì)醫(yī)院博士后李嘉威指出，造成這一認(rèn)知瓶頸的核心原因之一在于模型系統(tǒng)的局限。傳統(tǒng)的HD小鼠模型（如轉(zhuǎn)基因小鼠或敲入小鼠）雖然能夠模擬部分分子病理特征，如突變亨廷頓蛋白的聚集，但它們無法再現(xiàn)人類患者最核心的病理變化——紋狀體神經(jīng)元的大規(guī)模、選擇性丟失。沒有神經(jīng)元死亡，也就難以觀察與之可能相關(guān)的免疫事件。
面對(duì)這一瓶頸，閆森/李曉江團(tuán)隊(duì)自2021年起歷時(shí)5年攻關(guān)。他們大膽假設(shè)：T細(xì)胞浸潤可能是人類及大動(dòng)物模型特有的病理事件。論文共同通訊作者閆森對(duì)《中國科學(xué)報(bào)》表示，研究的最大困難在于，長期以來依賴的小鼠模型并未發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞浸潤現(xiàn)象，這容易讓人忽視T細(xì)胞在HD中的潛在作用。團(tuán)隊(duì)需要克服傳統(tǒng)思維，結(jié)合對(duì)HD患者和HD-KI豬的數(shù)據(jù)進(jìn)行大膽假設(shè)，并通過多維度實(shí)驗(yàn)小心求證。
“我們利用能真實(shí)模擬人類HD選擇性神經(jīng)退行病理的HD-KI豬模型，首次繪制了HD紋狀體的跨物種單細(xì)胞圖譜，并首次證明了T細(xì)胞浸潤與HD病理之間的直接關(guān)系。”閆森表示，這一突破為HD的發(fā)病機(jī)制提供了全新視角。
細(xì)胞圖譜揭示“致命對(duì)話”
在國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助下，研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)5月齡的HD-KI豬及野生型豬紋狀體進(jìn)行單核RNA測序，并與HD患者及兩種小鼠模型的公開數(shù)據(jù)進(jìn)行跨物種整合，繪制了首張高分辨率紋狀體細(xì)胞圖譜。
這張圖譜揭示了一個(gè)關(guān)鍵差異：僅在HD患者和HD-KI豬的紋狀體中，存在細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞的顯著浸潤，且伴隨T細(xì)胞受體的克隆擴(kuò)增，而這一現(xiàn)象在小鼠模型中完全缺失。
這一發(fā)現(xiàn)首次將T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫與HD的病理進(jìn)程在大型哺乳動(dòng)物模型中聯(lián)系起來。那么，這些T細(xì)胞是如何被招募到紋狀體的？它們又與神經(jīng)元死亡有何直接關(guān)系？
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