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研究揭示非氧化磷酸戊糖途徑調(diào)控CD8+T細胞功能
作者：張思瑋  來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司  http://521google.com.cn
CD8+T細胞是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的核心執(zhí)行者。在抗原刺激下，初始T細胞分化為效應(yīng)性T細胞以清除病原體或腫瘤細胞，其中少數(shù)細胞（<5%）進一步分化為記憶性T細胞，為機體提供長期免疫保護。這一過程伴隨顯著的代謝重塑，而NADPH作為細胞內(nèi)關(guān)鍵的還原力供體，在生物合成和氧化還原平衡中發(fā)揮重要作用。盡管氧化型磷酸戊糖途徑被認為是NADPH的主要來源，非氧化型磷酸戊糖途徑在這一過程中的具體功能尚不清晰。
近日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授張華鋒團隊與湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院教授楊卓順團隊在PNAS雜志發(fā)表的最新研究成果闡明了非氧化磷酸戊糖途徑（non-oxPPP）在CD8+T細胞活化、增殖及記憶形成過程中的功能與分子機制。
此前，研究團隊的成果已證實CD8+記憶性T細胞中有大量的糖原儲存，糖原分解產(chǎn)生的6磷酸葡萄糖進入磷酸戊糖途徑，產(chǎn)生還原型NADPH，維持高水平的還原性谷胱甘肽，及時清除細胞內(nèi)的自由基，從而維持記憶性T 細胞的長期存活。
在此基礎(chǔ)上，研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，T細胞分化過程中，CD8+效應(yīng)性T細胞和記憶性T細胞中非氧化磷酸戊糖途徑的關(guān)鍵酶轉(zhuǎn)酮醇酶（TKT）和轉(zhuǎn)醛醇酶（TALDO1）的表達水平均上調(diào)。利用代謝組學(xué)和穩(wěn)定同位素示蹤技術(shù)，研究團隊證實活化的CD8+T細胞通過增強該途徑，形成了“戊糖循環(huán)”代謝模式。這一模式將代謝中間產(chǎn)物重新導(dǎo)向氧化磷酸戊糖途徑和糖酵解，從而持續(xù)、高效地生成NADPH。
功能實驗表明，通過基因敲低或小分子藥物抑制TKT或TALDO1，會導(dǎo)致CD8+T細胞內(nèi)NADPH水平下降、活性氧累積、脂質(zhì)合成受阻及線粒體結(jié)構(gòu)損傷，進而削弱效應(yīng)性T細胞的增殖能力、細胞因子產(chǎn)生及體內(nèi)抗腫瘤功能。在記憶性T細胞分化過程中，抑制該通路同樣導(dǎo)致記憶前體細胞比例下降、記憶性T細胞長期維持能力減弱，再次遭受抗原刺激時二次應(yīng)答功能受損。
研究進一步發(fā)現(xiàn)，增強非氧化磷酸戊糖途徑活性雖然不影響CD8+效應(yīng)性T細胞的功能，但可促進CD8+記憶性T細胞的分化與長期維持，并在腫瘤模型中表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效應(yīng)。機制研究表明，該途徑主要通過維持NADPH穩(wěn)態(tài)、調(diào)控細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)來支持記憶性T細胞的存活與功能。在腫瘤過繼治療模型中，增強TKT或TALDO1表達可提高過繼CD8+T細胞在腫瘤微環(huán)境中的存活率和功能持久性，提示非氧化磷酸戊糖途徑可能成為改善T細胞免疫治療的新靶點。
張華鋒表示，該研究揭示了非氧化型磷酸戊糖代謝通路通過調(diào)控NADPH穩(wěn)態(tài)，整合能量代謝、氧化還原平衡和生物合成的調(diào)控模式和分子機制，為理解CD8+T細胞的代謝基礎(chǔ)提供了新視角。
據(jù)悉，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生馮京宇、張倩為共同第一作者，張華鋒和楊卓順為共同通訊作者。華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院為第一完成單位。該研究得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所教授黃波的大力支持。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2526325123
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