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新研究破解胃癌免疫聯(lián)合化療耐藥之謎
作者：朱漢斌  來源：中國科學報
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近年來，新輔助免疫化療（nICT）在局部晚期胃癌治療中取得突破性進展，顯著提高了病理緩解率和手術切除率。然而，仍有接近一半的的患者無法從聯(lián)合治療中獲益，耐藥問題成為制約療效的關鍵瓶頸。如何精準篩選獲益人群、破解耐藥機制，成為胃癌精準治療領域亟待解決的科學問題。
2月19日，中國工程院院士、中山大學腫瘤防治中心教授徐瑞華團隊在《癌細胞》（Cancer Cell）發(fā)表了一項重要研究成果。該研究依托其團隊前期開展的NEOSUMMIT-01前瞻性隨機對照試驗，通過對研究隊列進行深度多組學檢測與動態(tài)分析，系統(tǒng)揭示了胃癌新輔助免疫化療的療效預測標志物與耐藥機制。
多維生物標志物預測療效
胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的第四大原因。
論文共同第一作者、中山大學腫瘤防治中心研究員趙齊指出，腫瘤微環(huán)境的異質性是導致治療反應差異的核心因素。既往研究多局限于單一組學、單臂設計或治療前靜態(tài)樣本，缺乏對免疫化療過程中基因組與免疫微環(huán)境動態(tài)演變的系統(tǒng)性解析。
為此，研究團隊依托NEOSUMMIT-01隨機對照臨床試驗，創(chuàng)新性地開展了多組學轉化研究，通過整合全外顯子測序、轉錄組、蛋白質組及單細胞測序數(shù)據(jù)，繪制了胃癌免疫化療響應的“動態(tài)全景圖”。
研究團隊創(chuàng)新建立交互選擇模型，系統(tǒng)篩選出特異性預測nICT療效的分子標志物體系。在基因組層面，突變特征SBS19富集與免疫抑制通路激活相關、提示不良預后，該發(fā)現(xiàn)在獨立食管癌隊列中得到驗證；HLA分型方面，HLA-B*15:02陽性患者抗原呈遞功能缺陷，表現(xiàn)為NK細胞活化、TCR信號及干擾素反應通路全面抑制，單細胞水平證實其腫瘤浸潤CD8+T細胞細胞毒性顯著減弱。
在轉錄和蛋白組層面，F(xiàn)DXR高表達患者鐵死亡調(diào)控活躍、免疫治療生存獲益明確，該標志物在其他三個獨立胃癌免疫治療隊列中均顯示預測價值；相反，F(xiàn)GFR通路激活則通過促進免疫抑制信號傳導導致耐藥，與患者不良預后相關。
“上述標志物覆蓋了DNA修復、抗原呈遞、細胞死亡及信號通路等多個生物學維度，既可獨立指導敏感人群的篩選，亦可整合構建復合預測模型，為臨床制定個體化治療決策提供依據(jù)�！闭撐墓餐�通訊作者、中山大學腫瘤防治中心教授袁庶強表示。
鑒定五種腫瘤微環(huán)境生態(tài)型
研究團隊基于單細胞測序數(shù)據(jù)，鑒定出五種腫瘤微環(huán)境生態(tài)型（EC1-EC5），系統(tǒng)闡明了不同免疫景觀對nICT的治療響應特征：
EC1（免疫激活型）：以組織駐留記憶T細胞和細胞毒性T細胞富集為特征，對nICT治療響應最佳。
EC2（三級淋巴結構型）：富含成熟B細胞及三級淋巴結構，nICT可誘導其顯著擴增。
EC3（血管正�；�型）：以促血管生成髓系細胞為標��，nICT可抑制其免疫抑制功能。
EC4（細胞外基質型）：基質成分富集，對nICT反應中等。
EC5（代謝抑制型）：以TREM2+巨噬細胞富集和脂質代謝活躍為特征，對nICT耐藥。
多色免疫組化驗證顯示，EC1型腫瘤富含CD8+效應T細胞和GZMB+細胞，而EC5型則以TREM2+巨噬細胞為主，形成“冷腫瘤”微環(huán)境。研究深入解析了EC5型耐藥的細胞互作機制，發(fā)現(xiàn)一群具有腸上皮樣特征的APOA1+腫瘤細胞是介導免疫抑制的關鍵“推手”。
機制研究表明，APOA1+腫瘤細胞通過分泌載脂蛋白APOA1/APOB，與TREM2+巨噬細胞表面的TREM2受體結合，激活PI3K-SYK信號通路，誘導巨噬細胞向免疫抑制表型分化。小鼠實驗證實，聯(lián)合TREM2阻斷可有效逆轉APOA1過表達所介導的免疫化療耐藥，恢復抗腫瘤免疫應答。研究還發(fā)現(xiàn)，轉錄因子NR5A2是調(diào)控APOA1表達的核心驅動因子。
多組學分型模型優(yōu)化臨床決策
“我們系統(tǒng)鑒定了預測胃癌新輔助免疫化療療效的關鍵分子標志物，揭示了APOA1+腫瘤細胞與TREM2+巨噬細胞相互作用介導耐藥的免疫微環(huán)境重塑機制，并構建了整合基因組特征與腫瘤免疫微環(huán)境的多組學分型（MOS）框架�！闭撐墓餐�通訊作者徐瑞華向《中國科學報》表示。
據(jù)介紹，基于基因組、轉錄組及微環(huán)境特征，研究團隊構建了三種多組學亞型（MOS1-3），實現(xiàn)患者精準分層：
MOS1（免疫激活型，30%）：富集PIK3CA突變、FDXR高表達，基線期即存在細胞毒性免疫細胞浸潤，nICT響應率高達88%（對比化療組的29%）。
MOS2（免疫可塑型，42%）：以TP53野生型為主，基線呈免疫“荒漠”表型，但nICT可誘導CD8+ T細胞和NK細胞顯著浸潤。
MOS3（免疫抑制型，28%）：富集CN8拷貝數(shù)異常、APOA1高表達、FGFR通路激活，并有TREM2+巨噬細胞及成纖維細胞浸潤，對nICT無顯著獲益。該模型在三個抗PD-1單藥隊列和兩個單純化療隊列中得到了驗證，顯示出良好的預后預測價值和跨治療場景的適用性。
該研究全面描繪了影響胃癌免疫聯(lián)合化療反應的核心基因組變異與細胞圖譜，為克服耐藥及優(yōu)化臨床決策提供了新靶點和新策略�！巴ㄟ^精準篩選獲益人群、破解耐藥機制，有望推動胃癌精準治療邁向新臺階，為更多胃癌患者帶來長期生存的希望�！�
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.01.015
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