[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2026-3-16] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

破譯20年謎題！難治性惡性腫瘤的新希望
作者：江慶齡,楊雨辰  來源：中國科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司  http://521google.com.cn
2020年9月，懷揣著成為一名醫(yī)生科學(xué)家的夢(mèng)想，唐爽在疫情期間“逆流”回國開啟獨(dú)立學(xué)術(shù)生涯，加入復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，任青年研究員、博士生導(dǎo)師。
此前的16年間，她已在臨床醫(yī)學(xué)、核醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)細(xì)胞代謝、腫瘤生物學(xué)與分子藥學(xué)、臨床轉(zhuǎn)化研究等領(lǐng)域，完成了全鏈條的培訓(xùn)。唐爽將這些積累與國家發(fā)展戰(zhàn)略需求融合起來，回國后專注于腫瘤適應(yīng)性調(diào)控與核醫(yī)學(xué)研究。
近日，唐爽與復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院助理研究員周倩、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所教授Jean J. Zhao（趙景）等合作開展的研究發(fā)表于《癌癥發(fā)現(xiàn)》。他們揭示了PTEN缺失難治性惡性腫瘤的核心驅(qū)動(dòng)機(jī)制，并鑒定出PTEN缺失腫瘤的關(guān)鍵致癌靶點(diǎn)，為廣大PTEN缺失的難治性惡性腫瘤患者提供了有效診療新方案。
一個(gè)被忽略的重要問題
“病人是最好的老師�！焙鸵痪�臨床醫(yī)生以及腫瘤病人交流的過程中，唐爽受到了很多啟發(fā)。而面對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、耐藥的難治性惡性腫瘤患者時(shí)，她心中更是五味雜陳。她開始認(rèn)真思考：“如何通過基礎(chǔ)研究突破，去解決臨床疾病的難點(diǎn)痛點(diǎn)問題？”
抑癌基因PTEN的缺失正是臨床上難治性惡性腫瘤的常見驅(qū)動(dòng)因素，這一大類難治性腫瘤患者疾病進(jìn)展迅速預(yù)后很差，且缺乏有效的治療藥物。
唐爽解釋，PTEN是一類特殊的“剎車系統(tǒng)”，它能夠抑制細(xì)胞的過度生長和分裂。而一旦“剎車”失靈，細(xì)胞就容易走向“失控”增殖。
事實(shí)上，PTEN是第二常見丟失的抑癌因子，而PTEN-PI3K軸是最重要的人類泛癌通路之一，PTEN缺失和PI3K持續(xù)激活均會(huì)異常磷酸化蛋白激酶B（AKT）。經(jīng)過近40年的發(fā)展，靶向PI3K的小分子藥物進(jìn)入快速轉(zhuǎn)化階段。PIK3CA在腫瘤中的高頻突變使PI3Kα亞型備受關(guān)注，F(xiàn)DA近年批準(zhǔn)了2款針對(duì)PI3Kα的抑制劑用于晚期難治性的乳腺癌治療。但是，PTEN缺失的惡性腫瘤對(duì)PI3Kα抑制劑耐藥，而且會(huì)對(duì)多種治療耐藥。
近二十年間，趙景團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，PI3Kβ 在調(diào)節(jié)PTEN 缺失腫瘤中具有關(guān)鍵作用，包括腫瘤生長、進(jìn)展、治療耐藥性以及免疫逃逸等系列重要功能。
相較于人們普遍關(guān)注的PI3Kα亞型，同樣在幾乎所有細(xì)胞中表達(dá)的PI3Kβ，則是被忽略的存在。PI3Kα的編碼基因PIK3CA在多種腫瘤中存在高頻突變，而PI3Kβ的編碼基因PIK3CB突變率很低，同時(shí)PI3Kβ被受體酪氨酸激酶（RTKs）的激活程度遠(yuǎn)低于PI3Kα。
那么，PTEN缺失腫瘤為什么會(huì)選擇性依賴PI3Kβ？“在PTEN缺失的腫瘤中，可能存在一種未知的、超出PI3Kβ激酶活性之外的重要機(jī)制。”唐爽推測(cè)。
跳出框架，于細(xì)微處撬開關(guān)鍵新機(jī)制
這是一個(gè)近20年的分子謎題，但在臨床上有著重要意義。
“只有破解最基礎(chǔ)的核心分子機(jī)制，才有可能通過靶向PI3Kβ實(shí)現(xiàn)對(duì)PTEN缺失腫瘤的有效治療。”唐爽表示。
這樣一個(gè)“老”問題，為什么遲遲沒有人去解決？唐爽坦言：“這種基礎(chǔ)分子機(jī)制解析工作，既沒能迎合當(dāng)下熱點(diǎn)，又沒有酷炫的新技術(shù)加持，還沒有大量臨床資源背書，屬于‘三沒’牌長周期高風(fēng)險(xiǎn)還不討巧的‘硬骨頭’�！�
抱著初生牛犢不怕虎的闖勁，唐爽開始了探索。她首先想到蛋白質(zhì)相互結(jié)合。因?yàn)镻TEN除已知的脂質(zhì)磷酸酶活性外還具有蛋白磷酸酶功能，而蛋白質(zhì)磷酸化可以改變蛋白質(zhì)構(gòu)像來影響蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)間的相互結(jié)合。
然而，唐爽在文獻(xiàn)調(diào)研過程中發(fā)現(xiàn)，國際上已經(jīng)有團(tuán)隊(duì)運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分別檢測(cè)PI3Kα和PI3Kβ的相互結(jié)合蛋白，但已有報(bào)道并不能解答PTEN缺失腫瘤對(duì)PI3Kβ的“偏愛”。
“是研究方向不對(duì)，還是漏掉了什么重要細(xì)節(jié)？”唐爽一邊思考，一邊又仔細(xì)閱讀了相關(guān)的每篇文獻(xiàn)。她敏銳地發(fā)現(xiàn)，已有對(duì)PI3Kα和PI3Kβ的相互結(jié)合蛋白檢測(cè)，都是在PTEN正常的細(xì)胞中完成的。唐爽解釋道：“這意味著，在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、耐藥等難治性惡性腫瘤中，PTEN缺失導(dǎo)致的PI3Kβ亞型選擇性結(jié)合蛋白被漏掉了�！�
思路一下子被打開。結(jié)合多種實(shí)驗(yàn)手段，她發(fā)現(xiàn)，在PTEN缺失的腫瘤細(xì)胞中，PI3Kβ與受體酪氨酸激酶EPHA2存在很強(qiáng)的特異性相互作用，而PTEN是調(diào)控PI3Kβ-EPHA2結(jié)合的開關(guān)—這個(gè)結(jié)合在PTEN缺失的細(xì)胞中被顯著增強(qiáng)。
團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了更深入的探索。唐爽、周倩等利用磷酸化質(zhì)譜分析，在PTEN敲除的細(xì)胞系中鑒定到兩個(gè)PI3Kβ位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)PTEN能夠起到發(fā)揮去磷酸化PI3Kβ-Y962的功能，且PI3Kβ在Y962位點(diǎn)的磷酸化顯著影響PI3Kβ-EPHA2相互結(jié)合。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，干擾PI3Kβ磷酸化抑制PTEN缺失的腫瘤效果顯著。趙景團(tuán)隊(duì)前期在小鼠模型中證實(shí)，PI3Kβ基因在PTEN缺失腫瘤中起到了重要作用。而進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PI3Kβ-Y962（對(duì)應(yīng)鼠Y956）的磷酸化對(duì)PTEN缺失的腫瘤生長至關(guān)重要，PI3Kβ不能發(fā)生磷酸化時(shí)PTEN缺失的腫瘤顯著被抑制。
PI3Kβ磷酸化為何如此重要？
作為一名醫(yī)生科學(xué)家，唐爽致力于將研究成果轉(zhuǎn)化為讓病人受益的診療手段。
為此，唐爽和周倩開發(fā)了針對(duì)PI3Kβ-Y962位點(diǎn)磷酸化的特異性抗體，并證實(shí)PI3Kβ磷酸化是PTEN缺失腫瘤的顯著生物標(biāo)志物。
有趣的是，PI3Kβ-Y962磷酸化并不依賴PI3Kβ 的經(jīng)典脂質(zhì)激酶活性，而是通過增強(qiáng)PI3Kβ 與EPHA2相互作用增強(qiáng)EPHA2活性，促進(jìn)下游c-MYC信號(hào)激活。同時(shí)，這個(gè)選擇性結(jié)合促進(jìn)PI3Kβ膜定位，提高其對(duì)底物的可及性，增強(qiáng)pAKT 通路活性。PTEN缺失導(dǎo)致的PI3Kβ-EPHA2強(qiáng)相互作用，則通過c-MYC和pAKT雙信號(hào)軸協(xié)同驅(qū)動(dòng)腫瘤生長。
特別重要的是，靶向抑制PI3Kβ磷酸化的治療策略能兼顧抗腫瘤效果和毒副作用控制，對(duì)PTEN缺失的難治性惡性腫瘤產(chǎn)生強(qiáng)效抗腫瘤療效，同時(shí)不會(huì)影響PTEN正常的正常組織細(xì)胞。
唐爽表示：“至此，我們已經(jīng)非常確定，PI3Kβ磷酸化是有效治療PTEN缺失難治性惡性腫瘤的理想靶點(diǎn)，這為新藥研發(fā)奠定重要基礎(chǔ)�！�
老藥或成新希望
在PTEN 缺失腫瘤中，酪氨酸激酶家族SRC與EPHA2共同負(fù)責(zé)PI3Kβ-Y962的磷酸化，三者通過形成穩(wěn)定的功能性三元復(fù)合物，持續(xù)激活下游信號(hào)通路，進(jìn)而加速腫瘤進(jìn)展。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)達(dá)沙替尼（Dasatinib）能有效抑制PTEN缺失腫瘤細(xì)胞的PI3Kβ-Y962磷酸化，并在多種PTEN缺失臨床前模型中表現(xiàn)出顯著抗腫瘤活性。
達(dá)沙替尼是一類SRC/ABL抑制劑，早在2006年即被批準(zhǔn)用于白血病的治療，但在實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)不佳。唐爽表示：“我們的研究結(jié)果為目前缺乏有效療法的廣大PTEN缺失腫瘤患者提供了有效診療新方案，為針對(duì)PI3Kβ-Y962磷酸化的抑制劑開發(fā)以及在生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的達(dá)沙替尼臨床試驗(yàn)奠定了重要基礎(chǔ)，可望顯著改善PTEN缺失的難治性惡性腫瘤患者的預(yù)后�！�
目前，唐爽團(tuán)隊(duì)與合作者正在抓緊研發(fā)靶向抑制PI3Kβ磷酸化的新藥。“我們也建議盡快用PI3Kβ-Y962磷酸化作標(biāo)志物篩選PTEN缺失的難治性腫瘤患者進(jìn)行達(dá)沙替尼老藥新用的臨床研究。”唐爽強(qiáng)調(diào)。
“這么重要的分子機(jī)制那么久都沒解出來，肯定是很難��！這個(gè)研究選擇讓我坐了七年多的冷板凳�！痹诓稍L最后，唐爽笑著說道，“但如果再選，我還是會(huì)做相同的決定。這種基礎(chǔ)又重要的難題，總要有人去做，這是藥物研發(fā)的基石也是攻克難治性惡性腫瘤的突破口。”
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1126
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺(tái)聯(lián)系刪除。）