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金潔：新型BCL2抑制劑為AML患者帶來更多選擇
作者：張思瑋  來源：中國科學(xué)報(bào)
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“隨著人均預(yù)期壽命的增長(zhǎng)，急性髓系白血�。ˋML）的發(fā)病率逐漸升高，而老年AML患者常面臨‘療效有限’與‘耐受性差’的雙重挑戰(zhàn)，亟需探索新的治療方案�！苯���，浙江大學(xué)血液腫瘤（診治）重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院終身教授金潔接受采訪時(shí)表示。
AML是一種侵襲性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，它的本質(zhì)是造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞在骨髓中發(fā)生惡性克隆性病變。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AML占美國所有新發(fā)癌癥病例的1%，通常AML患者確診時(shí)的中位年齡為68歲，總體人群5年生存率為32%，但老年患者五年生存率僅為10%左右。
金潔表示，增殖失控與分化阻滯是AML最核心的病理過程。這一病理過程導(dǎo)直接致兩種結(jié)局：其一，骨髓正常造血功能衰竭，惡性克隆擠占骨髓空間，并破壞微環(huán)境，導(dǎo)致正常的紅細(xì)胞、血小板和正常白細(xì)胞生成嚴(yán)重受抑制，進(jìn)而出現(xiàn)貧血、出血、感染；其二是白血病細(xì)胞浸潤(rùn)，大量原始細(xì)胞進(jìn)入外周血，并可浸潤(rùn)肝、脾、淋巴結(jié)、牙齦、皮膚等組織器官，引起相應(yīng)的腫大或腫塊（如肝脾腫大、牙齦增生等）。同時(shí)，因正常造血在短時(shí)間內(nèi)被快速壓制，患者通常在數(shù)周內(nèi)迅速出現(xiàn)上述癥狀并加重，甚至?xí)�危及生命�?/span>
傳統(tǒng)高強(qiáng)度化療雖對(duì)部分年輕患者有效，但多數(shù)老年患者因身體狀況、伴隨疾病及腫瘤生物學(xué)特性等因素?zé)o法耐受，導(dǎo)致治療相關(guān)死亡率高、生存期短。即使采用去甲基化藥物（如阿扎胞苷）等較低強(qiáng)度方案，完全緩解率仍不理想，疾病極易復(fù)發(fā)。
金潔指出，上述問題的核心困境在于，白血病干細(xì)胞能夠依賴特定的抗凋亡蛋白（尤其是BCL-2）抵抗化療、逃避死亡，如同獲得了“不死”的盔甲，成為疾病難治和復(fù)發(fā)的根源。
前不久，一款國產(chǎn)新型口服高選擇性BCL2抑制劑Mesutoclax在臨床中的研究成果，有望為 AML 和骨髓增生異常綜合征（MDS）等髓系惡性腫瘤患者提供新的治療選擇。
據(jù)悉，Mesutoclax因具有高生物利用度和代謝穩(wěn)定性，確保了其能持續(xù)、可靠地發(fā)揮抗癌作用。代謝穩(wěn)定和更低的藥物相互作用特性，使其能更好地適應(yīng)老年人退化的肝腎功能和復(fù)雜的多藥并用環(huán)境，顯著降低了治療相關(guān)的致命性風(fēng)險(xiǎn)。
研究顯示，Mesutoclax聯(lián)合阿扎胞苷治療AML，特別是新診斷AML患者的復(fù)合完全緩解率為92%，無法檢測(cè)到的微小殘留病(uMRD)率為82.6%，多數(shù)新診斷AML患者在第1個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)就達(dá)到了復(fù)合完全緩解。
更為突出的是，此項(xiàng)研究有44%的新診斷AML患者為高�；颊�，中位年齡68歲，為高齡、合并基礎(chǔ)疾病多的老年不耐受強(qiáng)化療人群提供了新的治療選擇，使這類人群實(shí)現(xiàn)生存期的延長(zhǎng)和生存質(zhì)量的提升。此外，Mesutoclax聯(lián)合阿扎胞苷治療AML展現(xiàn)出良好的安全性。
據(jù)悉，Venetoclax是全球首個(gè)獲批的高選擇性 BCL-2 抑制劑。NMPA也已批準(zhǔn)其用于治療新診斷的因合并癥不適合接受強(qiáng)誘導(dǎo)化療或年齡＞75 歲的 AML 患者。
金潔指出，Venetoclax的問世使部分老年AML患者的生存得以改善，但仍有許多問題亟待解決，如高危因素的老年AML人群療效仍然很差，腫瘤溶解綜合征（TLS）導(dǎo)致的安全風(fēng)險(xiǎn)以及產(chǎn)生的耐藥性等。
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