[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2026-1-7] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

研究發(fā)現(xiàn)限制人多能干細(xì)胞發(fā)育潛能的新機(jī)制
作者：朱漢斌  來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助下，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員潘光錦、副研究員單永禮團(tuán)隊(duì)成功揭示了一種限制人多能干細(xì)胞發(fā)育潛能的關(guān)鍵因子——去泛素化酶USP7，并深入闡釋了其通過去除mTOR蛋白上非經(jīng)典K63多泛素化修飾，進(jìn)而調(diào)控mTOR活性的全新機(jī)制。相關(guān)研究近日發(fā)表于《創(chuàng)新·生命》（The Innovation Life）。
哺乳動(dòng)物的胚胎發(fā)育始于受精卵，隨后會(huì)經(jīng)歷一系列連續(xù)的譜系分化過程，最終發(fā)育成完整的個(gè)體。在早期胚胎發(fā)育進(jìn)程中，細(xì)胞的首次命運(yùn)分離發(fā)生在囊胚期，此時(shí)全能性細(xì)胞會(huì)分化為胚胎內(nèi)的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM）和胚外的滋養(yǎng)外胚層。ICM細(xì)胞雖保留了分化為機(jī)體所有細(xì)胞類型的潛能，但向滋養(yǎng)外胚層等胚外組織的發(fā)育潛能卻受到限制。實(shí)際上，來源于ICM的體外培養(yǎng)人胚胎干細(xì)胞屬于多能性細(xì)胞，僅展現(xiàn)出有限的胚外組織潛能。這種從全能性向多能性的轉(zhuǎn)變，標(biāo)志著細(xì)胞譜系發(fā)育潛能受到限制，然而其背后的內(nèi)在決定機(jī)制此前一直未明確。
研究伊始，研究人員就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：USP7缺陷的人胚胎干細(xì)胞展現(xiàn)出了較強(qiáng)的單細(xì)胞存活能力。當(dāng)把這些細(xì)胞置于擬胚體培養(yǎng)基中培養(yǎng)時(shí)，它們能夠形成擬胚體結(jié)構(gòu)。隨后，將這些擬胚體轉(zhuǎn)入不含特定形態(tài)發(fā)生素的囊胚培養(yǎng)基后，它們竟能自發(fā)形成類似囊胚的結(jié)構(gòu)，并且表達(dá)胚外譜系標(biāo)志物。與之形成鮮明對(duì)比的是，野生型人胚胎干細(xì)胞既無法形成類似囊胚的結(jié)構(gòu)，也不會(huì)表達(dá)胚外譜系標(biāo)志物。
進(jìn)一步的研究中，研究人員將這些類囊胚結(jié)構(gòu)的聚集體進(jìn)行貼壁培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們能夠產(chǎn)生胚外的滋養(yǎng)層亞類細(xì)胞，包括絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞和合體滋養(yǎng)層細(xì)胞，同時(shí)還形成了卵黃囊腔和羊膜腔等典型胚胎腔結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果充分表明，USP7就像人胚胎干細(xì)胞發(fā)育潛能的“剎車裝置”，嚴(yán)格限制了其向胚外組織的發(fā)育。也就是說，敲除USP7能夠解除人胚胎干細(xì)胞的胚外譜系發(fā)育限制，使其具備模擬早期植入后胚胎發(fā)育、形成復(fù)雜胚胎樣結(jié)構(gòu)的能力。
為了深入探究USP7限制胚外潛能的作用機(jī)制，研究人員開展了更為細(xì)致的研究。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)USP7被敲除后，mTOR蛋白上的非經(jīng)典K63泛素鏈無法被有效去除，這直接導(dǎo)致mTOR蛋白磷酸化水平上升，進(jìn)而增強(qiáng)了mTOR信號(hào)通路的活性。這一系列變化使得細(xì)胞內(nèi)蛋白翻譯水平上調(diào)，尤其是多能性標(biāo)志物的蛋白水平顯著增加，最終解除了人胚胎干細(xì)胞的胚外譜系限制。簡(jiǎn)單來說，USP7通過去除非經(jīng)典的K63多泛素化修飾，減弱了mTOR的活性，從而限制了人胚胎干細(xì)胞的胚外發(fā)育潛能。
該研究成功鑒定了USP7介導(dǎo)的非經(jīng)典K63泛素化去除這一關(guān)鍵內(nèi)源機(jī)制，并清晰闡明了其限制人胚胎干細(xì)胞胚外譜系發(fā)育潛能的具體方式。同時(shí)，該研究也暗示了蛋白翻譯控制在早期細(xì)胞命運(yùn)決定中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了細(xì)胞發(fā)育潛能限制的多維調(diào)控機(jī)制，還為優(yōu)化模擬體外胚胎早期發(fā)育過程的培養(yǎng)體系提供了重要的理論依據(jù)和研究方向。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.59717/j.xinn-life.2025.100171
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