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科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療耐藥新機(jī)制
作者：江慶齡      來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院教授劉杰、研究員駱?lè)品茍F(tuán)隊(duì)，揭示了STING激動(dòng)劑誘導(dǎo)單核細(xì)胞內(nèi)源性PD-L1介導(dǎo)免疫抑制的全新機(jī)制，并提出通過(guò)STING信號(hào)重編程提升治療療效的新策略。3月10日，相關(guān)研究發(fā)表于《腫瘤細(xì)胞》。
cGAS-STING通路是固有免疫系統(tǒng)識(shí)別胞質(zhì)DNA并啟動(dòng)免疫應(yīng)答的重要分子開(kāi)關(guān)，其下游包括IRF3-I型干擾素（IFN-I）和NF-κB兩條主要的信號(hào)軸，在腫瘤等重大慢病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。靶向激活STING的策略在腫瘤免疫治療中極具潛力，已有多種STING激動(dòng)劑進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化階段，但均面臨療效有限等挑戰(zhàn)。
團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，STING信號(hào)激活在觸發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答的同時(shí)，通過(guò)經(jīng)典STING-IRF3-IFN-I信號(hào)軸，誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中PD-L1high單核細(xì)胞顯著擴(kuò)增。PD-L1high單核細(xì)胞體內(nèi)轉(zhuǎn)輸可明顯加速小鼠腫瘤進(jìn)展，而當(dāng)這群?jiǎn)魏思?xì)胞的PD-L1被敲除時(shí)，其促癌功能轉(zhuǎn)變?yōu)橐职┕δ�。此外，單核吞噬系統(tǒng)中PD-L1的缺失可系統(tǒng)性增強(qiáng)STING激動(dòng)劑的抗腫瘤效果。系列結(jié)果表明，STING誘導(dǎo)的單核細(xì)胞內(nèi)源性PD-L1是其治療抵抗的關(guān)鍵，為提升STING激動(dòng)劑臨床療效提供靶點(diǎn)。
進(jìn)一步地，團(tuán)隊(duì)提出了通過(guò)模擬NF-κB信號(hào)“重定向”STING下游通路的治療理念。單核細(xì)胞中高表達(dá)的TLR2信號(hào)具有作為STING調(diào)控通路的潛能，TLR2激動(dòng)劑預(yù)處理可顯著抑制STING誘導(dǎo)的PD-L1上調(diào)及促腫瘤功能。機(jī)制上，TLR2信號(hào)通過(guò)誘導(dǎo)STING的K63泛素化，增強(qiáng)其與TRAF6的相互作用，促進(jìn)NF-κB活化并抑制IRF3-IFN信號(hào)軸，從而使得單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為PD-L1low/–抗癌型細(xì)胞。
在結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等多種小鼠模型，以及人源化免疫系統(tǒng)-腫瘤移植模型中，TLR2/STING激動(dòng)劑聯(lián)合治療均顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答。
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.014
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