[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-1-17] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

學者提出新型蛋白質(zhì)適應度預測模型
作者：朱漢斌，冀早早     來源：中國科學報
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華南理工大學教授韓雙艷團隊提出了一種具有自主知識產(chǎn)權的新型蛋白質(zhì)適應度預測模型——scut-ProFP，并利用該模型成功設計和實現(xiàn)了果膠裂解酶的17位點重組迭代，最優(yōu)突變體較野生型在高溫下熱穩(wěn)定性提升67倍。近日，相關成果分別發(fā)表于《蛋白質(zhì)科學》和《國際生物大分子雜志》。
蛋白質(zhì)氨基酸序列與其功能之間的映射關系可用蛋白質(zhì)適應度地形表示，尋找解析適應度地形上最高點所對應的氨基酸序列則可能獲得進化最優(yōu)的蛋白，這也是蛋白質(zhì)改造的目標。然而，多位點變異組合后導致可能的序列數(shù)量非常龐大，傳統(tǒng)的方法（如定向進化）難以全面探索，容易陷入局部最優(yōu)。近年來，數(shù)據(jù)驅(qū)動的機器學習為探索適應度地形提供了新的可能。但如何從有限的蛋白質(zhì)序列中提取關鍵特征，以優(yōu)化模型性能，仍是一個亟待解決的問題。
在該研究中，研究人員在國家重點研發(fā)計劃等項目的資助下，提出了一種具有自主知識產(chǎn)權的命名為scut-ProFP的蛋白質(zhì)適應度預測模型。該模型通過特征組合全面整合序列信息，并結合高效特征選擇算法優(yōu)化模型性能，實現(xiàn)“序列-功能”精準映射。與現(xiàn)有方法（如PyPEF、PySAR，以及深度學習模型ECNet、EVmutation和UniRep）相比，scut-ProFP在多項指標上均表現(xiàn)卓越，并能夠有效捕捉突變位點間復雜的上位性效應，避免遺漏關鍵突變組合，同時可以從低階突變體泛化到高階突變體。
研究人員將scut-ProFP應用于真實的蛋白質(zhì)工程任務，聚焦酶進化中多位點高效重組關鍵難題，以果膠裂解酶PMGL-Ba為研究對象，利用scut-ProFP指導了該酶的17位點組合突變。在僅擁有152個樣本（約占整個序列空間的0.08%）的情況下，通過兩輪迭代，探索了組合序列空間中約20萬種可能的突變體，最終獲得60個具有卓越熱穩(wěn)定性的組合突變體，設計成功率達100%。其中，最佳突變體P36在75℃和80℃下的半衰期分別提高了67倍和39倍，同時突變體活性提高了2.1倍。
論文通訊作者韓雙艷表示，scut-ProFP在小樣本條件下能夠高效識別高適應度突變體，顯著減少濕實驗工作量，尤其在多位點組合突變優(yōu)化方面，scut-ProFP不僅克服了傳統(tǒng)方法在高維突變空間中的“組合爆炸”問題，還能有效捕捉突變間復雜的上位性效應，從而實現(xiàn)更優(yōu)異的突變體設計，為機器學習指導蛋白質(zhì)進化與改造提供了一種新途徑。
相關論文信息：https://doi.org/10.1002/pro.5211
https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2024.134530
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