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唐波院士團隊：新策略讓阿爾茨海默病成像更精準
作者：廖洋,張建鑫,劉舒雅  來源：中國科學報
山東拓普生物工程有限公司  http://521google.com.cn
近日，嶗山國家實驗室研究員、中國科學院院士、山東師范大學教授唐波團隊提出了生物正交激活化學發(fā)光新策略，成功解決了中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體成像中顱骨/椎骨導致的信號衰減難題，實現(xiàn)了N-甲基-D-天冬氨酸受體在活體細胞、小鼠腦內(nèi)及脊髓內(nèi)的高特異性、深層組織在體成像，為神經(jīng)退行性疾病的分子機制研究和診斷提供了全新工具。相關(guān)成果發(fā)表在在《應用化學國際版》。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體蛋白是神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵。其中，N-甲基-D-天冬氨酸受體在學習記憶中發(fā)揮核心作用，其表達異常與阿爾茨海默病的認知障礙密切相關(guān)。然而，傳統(tǒng)成像技術(shù)難以對這類非活性蛋白進行成像，且“始終開啟”型探針的非特異性分布導致成像的靶背景比低下，影響定量準確性。
研究團隊將生物正交點擊釋放反應與1,2 -二氧雜環(huán)丁烷發(fā)光團相結(jié)合，構(gòu)建了生物正交激活化學發(fā)光技術(shù)體系，可對發(fā)光半衰期進行精準調(diào)控。同時，設計合成了具有四嗪、異腈、乙烯基醚生物正交觸發(fā)基團的小分子探針CL-TCO、CL-NC、CL-VE，通過優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，從根本上避免了假陽性信號。
光譜學和動力學表征結(jié)果顯示，三種探針均表現(xiàn)出優(yōu)異的光物理性質(zhì)，發(fā)射波長覆蓋深紅光/近紅外區(qū)。體外實驗驗證了“生物正交識別基團結(jié)構(gòu)-化學發(fā)光活性”的構(gòu)效關(guān)系。同時，探針在生理條件下具有良好的熱穩(wěn)定性，24小時內(nèi)無明顯降解，滿足在體成像的時間窗口要求。
為實現(xiàn)N-甲基-D-天冬氨酸受體的特異性成像，研究團隊將四嗪與N-甲基-D-天冬氨酸受體的NR2B 亞基特異性配體伊芬普隆偶聯(lián)，合成了靶向配體 Tz-IFDL。體外細胞實驗證實了，生物正交激活化學發(fā)光體系對N-甲基-D-天冬氨酸受體的靶向特異性。此外，細胞毒性和小鼠生物安全性實驗表明，Tz-IFDL 和 CL-NC 對細胞活力、小鼠肝腎功及主要器官形態(tài)無明顯影響，主要經(jīng)肝腎代謝，具有良好的生物相容性。
作為技術(shù)突破點，深層組織穿透測試顯示，研究團隊以雞胸肉模擬生物組織，生物正交激活化學發(fā)光體系的穿透深度可達6厘米，遠超傳統(tǒng)熒光成像的2厘米。同時，展現(xiàn)出極強的深層組織成像能力。
在體成像實驗中，研究團隊通過顱內(nèi)或鞘內(nèi)注射Tz-IFDL與 CL-NC，首次在小鼠腦部和脊髓內(nèi)實現(xiàn)了N-甲基-D-天冬氨酸受體的高特異性生物正交化學發(fā)光成像。結(jié)果顯示，野生型小鼠信號于3 小時達峰且持續(xù)時間長；而阿爾茨海默病模型小鼠信號顯著減弱，從分子層面解釋了阿爾茨海默病的認知與運動障礙。
對比熒光成像，生物正交激活化學發(fā)光體系展現(xiàn)出壓倒性優(yōu)勢，此外，該體系僅需10 微升 100 微摩爾的 CL-NC 探針即可實現(xiàn)長時間在體成像，滿足脊髓成像對注射體積的嚴格限制，展現(xiàn)出超高的檢測靈敏度。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202523648
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