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腦膜血管栓塞對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫激活作用獲揭示
作者：朱漢斌  來源：中國科學(xué)報
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2月4日，《細(xì)胞》在線發(fā)表了由中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院教授張弩牽頭、聯(lián)合北京大學(xué)教授白凡團(tuán)隊等合作的最新成果。他們首次揭示了硬腦膜作為一種動態(tài)免疫界面，能夠影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）實質(zhì)腫瘤的進(jìn)展，從而拓展了目前對于CNS腫瘤免疫的理解。以硬腦膜作為治療靶點，該研究以膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）為模型，為開發(fā)針對CNS腫瘤的特異性免疫療法開辟了新的途徑。
據(jù)介紹，GBM是成人CNS最具侵襲性、最致命的原發(fā)性惡性腫瘤。盡管免疫檢查點抑制劑及腫瘤疫苗已在多種實體瘤中取得突破，GBM患者對上述療法表現(xiàn)出低敏感性，相關(guān)臨床試驗尚未獲得明確生存獲益。近年來的研究表明，硬腦膜免疫活動被證實在維持CNS穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵作用。然而，腦膜免疫界面在GBM進(jìn)展過程中所發(fā)揮的免疫調(diào)控功能及機制仍缺乏系統(tǒng)研究。
在國家自然科學(xué)基金等項目資助下，研究團(tuán)隊構(gòu)建了干預(yù)腦膜的GBM成瘤小鼠模型。由于硬腦膜與腦實質(zhì)的血流供應(yīng)相互獨立，即腦實質(zhì)的血液供應(yīng)來自頸內(nèi)動脈，硬腦膜則由頸外動脈的分支供血。因此，團(tuán)隊通過在小鼠模型中進(jìn)行雙側(cè)頸外動脈結(jié)扎術(shù)以構(gòu)建腦膜血管栓塞（MBB）模型。通過一系列形態(tài)學(xué)、行為學(xué)及高通量測序等手段進(jìn)行評估，證實MBB能夠有效調(diào)節(jié)硬腦膜血流供應(yīng)，而對腦實質(zhì)的血流供應(yīng)和功能，及外周血免疫細(xì)胞亞群均無顯著影響。
下一步，研究團(tuán)隊通過建立包括種植成瘤、自發(fā)成瘤等多種MBB成瘤小鼠模型共同證實了MBB能夠改善腫瘤微環(huán)境（TME）抗腫瘤T細(xì)胞免疫浸潤、有效抑制腫瘤進(jìn)展。在免疫缺陷小鼠中，MBB處理無明顯獲益，提示MBB發(fā)揮抗腫瘤功能需要依賴機體免疫系統(tǒng)。由于MBB是靶向硬腦膜的干預(yù)手段，研究團(tuán)隊利用單細(xì)胞組學(xué)分析MBB以及成瘤過程對硬腦膜帶來的變化，發(fā)現(xiàn)邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞（BAM）是過程中變化最顯著的亞群。該亞群可被進(jìn)一步分為組織駐留型（rBAM）及血液循環(huán)來源型（cBAM）。
利用GBM患者硬腦膜-腫瘤配對樣本，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)硬腦膜rBAM比例與腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的浸潤及效應(yīng)呈正相關(guān)。進(jìn)一步通過離體共培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，雖然非成瘤條件下，rBAM與cBAM在抗原吞噬、T細(xì)胞激活等方面表現(xiàn)出相似的能力；但是在成瘤條件下，rBAM的這些能力顯著增強，cBAM的表現(xiàn)則無明顯變化。進(jìn)一步的腦脊液（CSF）蛋白組學(xué)分析提示，硬腦膜rBAM顯著增強的抗原呈遞能力是由腫瘤條件下CSF大量存在的免疫復(fù)合物（ICs）所介導(dǎo)，其結(jié)合rBAM上高表達(dá)的新生兒Fc受體（FcRn），促進(jìn)rBAM的抗原呈遞功能。以上結(jié)果顯示，硬腦膜的rBAM在GBM條件下表現(xiàn)更為突出的抗原呈遞能力，該過程通過ICs-FcRn途徑介導(dǎo)。
由于MBB切斷部分血液來源，團(tuán)隊通過實驗證實，MBB處理后cBAM的數(shù)量顯著減少，而rBAM的數(shù)量顯著增加，該擴增過程由硬腦膜成纖維細(xì)胞分泌的集落刺激因子1（CSF-1）所介導(dǎo)。MBB導(dǎo)致的cBAM數(shù)量下降也減少了CSF-1的消耗，創(chuàng)造了一個富含CSF-1的環(huán)境，從而驅(qū)動了rBAM增殖，為CNS抗腫瘤免疫帶來一批“精銳部隊”，使硬腦膜界面的免疫監(jiān)視及抗原提呈能力得到實質(zhì)性增強。該硬腦膜-CSF-TME抗腫瘤免疫軸的全過程也被團(tuán)隊利用多光子成像等多種技術(shù)在體內(nèi)模型所觀察記錄。
在臨床上，腦膜中動脈栓塞術(shù)（相當(dāng)于人體上的MBB）已在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾�。ㄈ缏�性硬膜下血腫）中證實了其安全性和有效性。小鼠和人類血管解剖結(jié)構(gòu)的相對保守性，以及腦膜中動脈栓塞術(shù)的現(xiàn)有臨床經(jīng)驗共同提示，MBB是一種具有轉(zhuǎn)化前景的CNS腫瘤免疫治療新策略。
論文最后通訊作者張弩表示，該研究首次揭示在腫瘤條件下，硬腦膜作為CNS關(guān)鍵動態(tài)免疫界面，其免疫活動可調(diào)控CNS實質(zhì)腫瘤進(jìn)展，拓展了CNS腫瘤免疫學(xué)的現(xiàn)有認(rèn)知；并提出MBB這一介入手段，可作為提升抗GBM免疫治療反應(yīng)的新途徑。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.045
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