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科學家發(fā)現(xiàn)遠古病毒碎片是胚胎發(fā)育的關鍵因素
作者：崔雪芹，吳雅蘭  來源：中國科學報
山東拓普生物工程有限公司  http://521google.com.cn
在輔助生殖過程中，許多胚胎在植入子宮前就停止了發(fā)育，尤其在8細胞期（8C）階段，這一發(fā)育阻滯現(xiàn)象成為生殖醫(yī)學領域長期未解的難題。如今，這一難題有了關鍵線索。
1月23日，浙江大學基礎醫(yī)學院/浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院研究員、長聘副教授梁洪青，浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院主任醫(yī)師、教授張丹，聯(lián)合同濟大學高紹榮院士以及浙江大學愛丁堡大學聯(lián)合學院長聘副教授劉琬璐團隊在國際期刊《科學》發(fā)表文章，首次揭示了人類基因組里“遠古病毒化石”（內源逆轉錄病毒，ERV），通過合成特殊的“嵌合RNA”，幫助人類早期胚胎順利跨越合子基因組激活（ZGA）關鍵發(fā)育節(jié)點。該研究不僅深化了對生命起始的理解，也為改善輔助生殖技術提供了新思路。
胚胎為何過不了“第三天”這個坎？
“醫(yī)生，為什么我的胚胎總是剛開始發(fā)育就停了？”在浙大婦院生殖內分泌科的診室里，張丹經常聽到這樣的疑問。她和團隊每年要接待數(shù)千個不孕家庭，其中有一些患者會遇到早期胚胎發(fā)育阻滯的問題——體外受精形成的胚胎，在發(fā)育到受精后第三天（8細胞階段）時，突然“卡殼”，既不繼續(xù)分裂，也無法發(fā)育為囊胚，最終失去移植價值——這是困擾生殖醫(yī)學領域多年的“胚胎發(fā)育阻滯”難題，也是無數(shù)不孕家庭的痛點。
“一開始，我們以為是編碼基因出了問題�！睆埖せ貞浀馈Ｈ祟惢�因組里有2萬多個編碼基因，就像“生產蛋白質的說明書”，之前的研究大多認為，若這些基因發(fā)生突變，可能導致胚胎發(fā)育異常。
令人困惑的是，許多發(fā)育阻滯的胚胎，通過外顯子組測序、家族遺傳分析等檢查方式，并未發(fā)現(xiàn)編碼基因有特別異�！�—染色體沒問題，已知的與早期胚胎發(fā)育相關的基因突變也未出現(xiàn)，可胚胎就是“活不下去”�！拔覀儫o法解釋這一現(xiàn)象。這種‘無解’的狀態(tài)，對醫(yī)生和患者都是一種煎熬�！睆埖ふf。
這也讓研究團隊陷入思考：難道基因組里還有未知因素在影響胚胎發(fā)育？
與梁洪青團隊的碰撞，為這個問題帶來了新視角。2019年，長期研究干細胞與轉錄調控的浙江大學基礎醫(yī)學院研究員梁洪青雙聘到浙大婦院，與張丹團隊頻繁交流學術問題�！盎�因組里非編碼區(qū)還有超過40%的 ‘暗物質’——逆轉座子序列，其中內源性逆轉錄病毒（ERV）是一個重要的分支。”梁洪青說，ERV是遠古病毒感染人類祖先留下的“基因化石”，雖然大多失去了感染能力，但可能在進化中被“馴化”，參與生命活動。
與此同時，研究人員觀察到，在人類體外受精胚胎的8細胞“瓶頸期”，胚胎想要繼續(xù)往下發(fā)展，需要一股“洪荒之力”——成功啟動自身的基因表達程序，即“合子基因組激活”（ZGA），這樣才能實現(xiàn)從依賴卵子儲存的母源物質到激活自身基因組的切換。ZGA如同生命啟動的“總開關”，一旦失敗，胚胎發(fā)育便會阻滯于此。
“我們推測，問題的答案可能隱藏在占據基因組絕大部分、功能未知的‘非編碼區(qū)’�！睆埖そ忉尩�。
臨床的迫切需求與基礎研究的探索在此交匯，團隊決定從合子基因組階段特異性高表達的ERV入手，對比正常胚胎和發(fā)育阻滯胚胎的差異。結果令人驚喜：在發(fā)育阻滯的8細胞胚胎中，ERV家族里的MLT2A1的亞家族，表達量比正常胚胎顯著下調�！斑@似乎找到一個關鍵線索——MLT2A1的‘缺席’，可能正是胚胎‘卡殼’的原因�！绷汉榍嗾f，由此，團隊鎖定了進一步的研究目標：探索MLT2A1如何影響胚胎發(fā)育。
“遠古病毒化石”的變身記，解鎖胚胎啟動的3大密碼
要弄清楚MLT2A1的作用，首先得看清它在胚胎里“做什么”。但傳統(tǒng)的測序技術，就像把RNA剪成碎片再拼接，很難完整捕捉MLT2A1的真實形態(tài)。團隊采用了納米孔長讀長測序技術——相當于給RNA拍“全身照”，能完整讀出它的序列，不遺漏細節(jié)。
該技術的應用帶來了第一個重大發(fā)現(xiàn)：MLT2A1在ZGA階段并非孤立地表達自己，而是主動地與下游各種不同的基因組序列“手拉手”融合，形成了一系列結構特殊的“嵌合RNA”。
“這徹底顛覆了我們的認知�！闭撐墓餐�第一作��、浙大婦院博士后向陽泉感嘆，研究人員在人類8細胞期胚胎和干細胞中鑒定出幾百種不同的嵌合轉錄本，這些嵌合RNA平均長度在500-1000堿基之間，絕大多數(shù)通過剪接事件連接而成。
這意味著，MLT2A1通過這種廣泛的“嵌合”模式，極大地拓展了其RNA序列的復雜性和多樣性。
那么，這些“嵌合RNA”如何具體行使功能？研究團隊揭開了第二個關鍵機制：MLT2A1 RNA主要富集在細胞核內。在同濟大學高紹榮院士的支持下，團隊揭示了它們利用其嵌合特性，能夠精準地靶向并結合到基因組上大量與ZGA相關的位點。
更關鍵的是，MLT2A1 RNA并非“單打獨斗”。它通過其保守的序列區(qū)域，招募了一個重要的核內蛋白“幫手”——HNRNPU。兩者形成的復合物，又能進一步招募負責基因轉錄的“核心機器”——RNA聚合酶II。
團隊成員打了一個比方，MLT2A1嵌合RNA憑借“嵌合體”帶來的多樣性，精準定位到基因組上需要被激活的ZGA基因位點“施工現(xiàn)場”，然后利用其保守部分，“招募”來HNRNPU蛋白“項目經理”和RNA聚合酶II“施工隊”，從而高效啟動這些關鍵基因的轉錄。這就像是搭建了一座直接通往基因激活的“立交橋”。
MLT2A1的調控機制還體現(xiàn)出了高度的協(xié)同性與穩(wěn)定性。團隊發(fā)現(xiàn)，散布在基因組各處的數(shù)千個MLT2A1拷貝并非各自為政，而是形成了一個相互促進、相互激活的“互助網絡”。
當研究人員敲低單個高表達的MLT2A1拷貝時，不僅該拷貝自身表達下降，其他多個MLT2A1拷貝的表達也受到牽連，導致整個亞家族的表達水平如多米諾骨牌般進一步降低。反之，過表達MLT2A1嵌合RNA則能提升整體家族的活性。
為了驗證這一機制，團隊用了臨床廢棄的三原核胚胎做實驗：人為降低MLT2A1的表達，胚胎果然發(fā)生了阻滯；而補充體外合成的MLT2A1嵌合RNA后，胚胎的ZGA程序又能重新啟動。“這證明MLT2A1不是‘旁觀者’，而是胚胎發(fā)育的‘關鍵開關’�！绷汉榍嗾f。
不止于“讀懂”胚胎，更打開生殖健康新視野
從門診中碰到早期胚胎發(fā)育阻滯的病例，到臨床與基礎研究團隊互相啟發(fā)擦出創(chuàng)新的火花，在張丹和梁洪青看來就像是一個偵探破案的過程，而這項融合了基礎和臨床的研究，意義也是多重的。
首先，它深化了我們對生命起始的理解。研究首次令人信服地揭示了，曾被忽視的基因組“暗物質”——內源逆轉錄病毒，在人類生命最初的塑造過程中，扮演了積極主動且至關重要的角色，為發(fā)育生物學提供了全新的認知視角。
“這項研究讓我們看到了生命設計的精妙與深奧�！绷汉榍喔锌���
其次，它為改善輔助生殖技術提供了全新的科學思路和潛在的未來路徑。
一方面，MLT2A1的表達水平有望成為一種新型的生物標志物，用于評估IVF胚胎的發(fā)育潛能。張丹表示，“未來，如果能通過對MLT2A1等分子的檢測，更早、更精準地預測胚胎活力，將有助于我們篩選出最優(yōu)質的胚胎進行移植，從而提高試管嬰兒的成功率�！�
另一方面，這項研究為理解并干預因ZGA失敗導致的胚胎發(fā)育阻滯奠定了一定的理論基礎�！八鼮槲覀冎该髁诵碌奶剿鞣较颍撼�了編碼基因，非編碼區(qū)域尤其是逆轉座子的調控至關重要，”張丹補充，“這提示我們，未來或許可以通過優(yōu)化體外培養(yǎng)體系，模擬更接近體內的環(huán)境，來更好地支持胚胎自身基因組的激活程序，幫助更多胚胎順利發(fā)育。”
相關論文信息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv5257
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