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更全更精細(xì)，首個千萬級免疫細(xì)胞圖譜發(fā)布
作者：刁雯蕙  來源：中國科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司  http://521google.com.cn
免疫細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)不可或缺的重要組成部分，在發(fā)育、器官形成、疾病發(fā)生發(fā)展等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，由于技術(shù)和成本的限制，長期以來科學(xué)家們雖然知道免疫細(xì)胞種類繁多，卻難以看清每個細(xì)胞的具體特征和它們之間的調(diào)控關(guān)系。
北京時間1月9日，由中國科學(xué)家組成的研究團(tuán)隊(duì)，在《科學(xué)》雜志上發(fā)布首個了千萬級高分辨率免疫細(xì)胞圖譜。他們對428位中國自然人群隊(duì)列中超過1000萬個外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行了系統(tǒng)性多組學(xué)深度解析，繪制了高分辨率人群免疫多組學(xué)圖譜（CIMA）。
該研究由華大生命科學(xué)研究院牽頭建設(shè)的基因組多維解析技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)等多家機(jī)構(gòu)合作完成。不僅展示了千萬個細(xì)胞的身份信息，及其調(diào)控開關(guān)信息，還系統(tǒng)性地回答了“哪個開關(guān)在哪種細(xì)胞里控制哪個基因”的問題，為理解疾病機(jī)制提供了更精細(xì)的視角，是生命數(shù)字化研究新范式的重要實(shí)踐。
看清免疫細(xì)胞有一張“高清導(dǎo)航圖”
以往，國際上高質(zhì)量的免疫細(xì)胞數(shù)據(jù)大多來自歐洲人群，而東亞人群的系統(tǒng)性多組學(xué)數(shù)據(jù)則相對缺乏，這使得基于歐洲數(shù)據(jù)得出的結(jié)論和機(jī)制能否直接應(yīng)用于東亞，尤其是中國人群成為一個根本性問題。
建立屬于中國人群的高精度、多組學(xué)免疫細(xì)胞圖譜，對提升中國人群疾病健康理解，推進(jìn)我國精準(zhǔn)醫(yī)療事業(yè)具有重要意義。
“單細(xì)胞多組學(xué)測序的成本長期居高不下，開展更大規(guī)模的細(xì)胞測序并非易事。另外，傳統(tǒng)的免疫學(xué)研究大多只停留在主要細(xì)胞類型層面，而對占比較低的稀有細(xì)胞的分類和構(gòu)成知之甚少。”論文共同通訊作者、基因組多維解析技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員劉傳宇表示。2021年，研究團(tuán)隊(duì)自主開發(fā)出了高效單細(xì)胞多組學(xué)平臺DNBelab C4，使單細(xì)胞測序成本得以顯著降低，為系統(tǒng)分析千萬個細(xì)胞的大規(guī)模研究提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐和保障.
他們對428位自然人群的超過一千萬個免疫細(xì)胞中的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、表觀組數(shù)據(jù)，以及血漿脂質(zhì)組、代謝組等多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，描繪了首個千萬級高分辨率的免疫細(xì)胞圖譜（CIMA）。研究團(tuán)隊(duì)成功鑒定出73種免疫細(xì)胞亞型，包括那些在血液中占比不足千分之一的罕見細(xì)胞，這些細(xì)胞雖然數(shù)量稀少，卻在特定免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。“CIMA就像一張免疫細(xì)胞‘高清導(dǎo)航圖’，突破了以往視角的局限�！眲�傳宇表��。
研究團(tuán)隊(duì)還為每種細(xì)胞建立了詳細(xì)的“身份證”，記錄了它們的分布及基因表達(dá)特征，并且結(jié)合了志愿者的生理數(shù)據(jù)，探索了年齡和性別等因素與特定免疫細(xì)胞特征的關(guān)聯(lián)。
照亮“暗物質(zhì)”，解碼細(xì)胞“運(yùn)作奧秘”
針對五種組學(xué)、千萬個細(xì)胞的大規(guī)模數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)通過改造分析流程、自主開發(fā)加速模塊并借助高性能計(jì)算資源，解決了分析效率的問題。此外，建立了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化流程如志愿者采血后4小時內(nèi)完成關(guān)鍵細(xì)胞分離與凍存，最大限度降低誤差與噪音，為后續(xù)分析奠定了可靠的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。
依托高質(zhì)量的單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步繪制出了免疫細(xì)胞的基因調(diào)控圖譜，揭示了轉(zhuǎn)錄因子如何精確指揮著1萬多個靶基因的工作。
他們發(fā)現(xiàn)，不同的免疫細(xì)胞類型擁有獨(dú)特的調(diào)控模式，而且基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)作為免疫細(xì)胞的“指揮系統(tǒng)”具有很強(qiáng)的適應(yīng)性，會隨著衰老和性別調(diào)整策略�！斑@解釋了為什么老年人更容易感染某些疾病，也為理解男女在自身免疫性疾病上的差異提供了新線索。”論文共同第一作者、基因組多維解析技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副研究員殷建華說道。
此外，團(tuán)隊(duì)還將目光投向長期以來被稱為基因組“暗物質(zhì)”的非編碼區(qū)域，這類區(qū)域雖然不直接編碼蛋白質(zhì)，卻影響著基因是否被激活、以多大強(qiáng)度表達(dá)等。
通過與全基因組測序數(shù)據(jù)相結(jié)合，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了9600個受遺傳調(diào)控的基因和超過5萬個染色質(zhì)開放區(qū)域。其中，近三分之一的調(diào)控效應(yīng)具有細(xì)胞類型特異性，即同一個“基因開關(guān)”在不同細(xì)胞中扮演著不同的角色，為理解“同一個基因變異為何與多種疾病相關(guān)”提供了關(guān)鍵證據(jù)。
研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞的調(diào)控系統(tǒng)具有顯著的動態(tài)性，在B細(xì)胞和單核細(xì)胞分化過程中，近半數(shù)的遺傳調(diào)控效應(yīng)會隨著細(xì)胞狀態(tài)改變而動態(tài)變化。
加深疾病理解有了數(shù)據(jù)支撐
通過對此次研究人群的千萬個免疫細(xì)胞的多組學(xué)分析，這張細(xì)胞導(dǎo)航圖呈現(xiàn)出哪些差異和顯著特點(diǎn)？
研究團(tuán)隊(duì)整合了154種分子和疾病性狀的數(shù)據(jù)，在68種免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了1196個顯著的遺傳關(guān)聯(lián)。以哮喘為例，研究揭示了一個關(guān)鍵變異如何在特定的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中調(diào)控某個基因的表達(dá)，進(jìn)而影響炎癥因子水平，最終提高個體的哮喘風(fēng)險。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了該位點(diǎn)影響哮喘易感性的機(jī)制，也為未來開發(fā)精準(zhǔn)治療策略提供了方向。
此外，超過三分之二的疾病相關(guān)變異具有細(xì)胞類型特異性，這意味著要真正理解疾病機(jī)制，必須要在正確的細(xì)胞類型中尋找答案。
他們還發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)的調(diào)控存在顯著的群體差異。例如，基因的遺傳變異點(diǎn)rs11886530在東亞人群中常見，而在歐洲人群中罕見，它能調(diào)節(jié)免疫T細(xì)胞里的生物鐘核心基因。這說明人體生物鐘如何影響免疫力，可能在不同人群中有不同的運(yùn)作機(jī)制。
另一基因遺傳變異點(diǎn)rs312457，在此次研究的人群和非洲人群相對常見，而在歐洲人群中罕見，提示它通過影響T細(xì)胞代謝參與中國人群2型糖尿病易感性的新機(jī)制�！斑@些研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈提示，直接套用基于歐洲數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)的疾病風(fēng)險位點(diǎn)和機(jī)制來解釋中國人群的健康問題可能存在偏差。”殷建華表示。
中國工程院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院院長寧光表示：“CIMA通過千萬級細(xì)胞分析，系統(tǒng)解析了遺傳、年齡、性別等因素對免疫系統(tǒng)的精細(xì)影響，為人群復(fù)雜疾病的機(jī)制研究和精準(zhǔn)防治提供了至關(guān)重要的免疫學(xué)視角和數(shù)據(jù)支撐�！�
據(jù)了解，目前華大生命科學(xué)研究院正聯(lián)合多家單位啟動更大規(guī)模的CIMA二期計(jì)劃，將研究范圍從健康人群基線拓展到自身免疫病、心血管代謝性疾病等重大慢性病的患者隊(duì)列，旨在系統(tǒng)解析疾病發(fā)生發(fā)展的免疫學(xué)機(jī)制，挖掘新的診療靶點(diǎn)，并為構(gòu)建更精確的“虛擬細(xì)胞”模型、實(shí)現(xiàn)疾病模擬與干預(yù)策略的數(shù)字化預(yù)測提供高質(zhì)量數(shù)據(jù)資源。
相關(guān)論文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt3130
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