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研究揭示黑米防治阿爾茨海默病的作用機制
作者：李思輝,許智勇  來源：中國科學報
山東拓普生物工程有限公司  http://521google.com.cn
阿爾茨海默病作為一種嚴重威脅老年人健康的神經退行性疾病，其典型病理特征包括細胞外β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的“老年斑”、細胞內磷酸化tau蛋白聚集形成的神經原纖維纏結，并伴隨突觸功能障礙與神經炎癥反應。盡管近年來AD的早期診斷與治療研究已取得一定進展，但目前臨床上仍缺乏有效的疾病治療手段。
黑米作為一種全谷物食品，富含多種不飽和脂肪酸，長期以來被認為對神經退行性病變具有潛在益處。然而，膳食脂肪酸是否具備治療AD的潛力，以及其具體作用機制，一直因劑量、攝入時長等因素存在爭議。
近日，中國科學院院士張啟發(fā)帶領的華中農業(yè)大學治未病團隊與華中科技大學基礎醫(yī)學院魯友明教授團隊開展跨學科合作，在全谷物營養(yǎng)與健康研究領域取得重要進展，相關研究成果以“Allosteric activation of a cell-type-specific GPR120 inhibits amyloid pathology of Alzheimer’s disease”為題，發(fā)表于國際期刊Nature Aging，為從日常膳食中探索阿爾茨海默病防治新路徑提供了科學依據。
該研究發(fā)現，黑米飲食能夠顯著改善AD模型小鼠（APP/PS1和5×FAD小鼠）的學習記憶能力。通過對黑米成分的精細分析，其中富集的兩種不飽和脂肪酸：α-亞麻酸（ALA，一種ω-3脂肪酸）和11,14-二十碳二烯酸（EDA，一種ω-6脂肪酸），為發(fā)揮作用的主要活性成分。
值得注意的是，單獨使用ALA或EDA效果有限，而將二者以黑米中天然存在的10：1比例聯合應用時，則表現出顯著的協同作用，不僅有效清除大腦中的Aβ斑塊，也明顯改善了小鼠的認知功能。
進一步地，該研究團隊結合結構生物學與藥理學方法，首次揭示了ALA和EDA協同“變構激活”的精確機制：ALA如同“主鑰匙”，直接插入GPR120的活性口袋，深度約12?；而EDA則作為“變構助推器”，結合于GPR120的別構位點，通過改變受體構象，使TM6螺旋向外移動。
這一變構調節(jié)使ALA與GPR120的結合親和力提升超過5倍，并促使受體胞內區(qū)構象開放，高效招募下游Gαi1蛋白，最終激活GPR120-Gαi1-mTORC1信號通路。
此外，該研究團隊還發(fā)現，GPR120不僅在大腦神經元表達，在AD小鼠中，更是高度富集在Aβ斑塊相關的巨噬細胞和活化小膠質細胞（PAMAs）中。通過構建細胞類型特異性基因敲除小鼠，發(fā)現敲除PAMAs中的GPR120受體，ALA和EDA的治療效果會被阻斷，說明ALA和EDA通過特異性激活PAMAs中的GPR120-Gαi1-mTORC1通路，增強該類細胞向Aβ斑塊的趨化與聚集，并提升其吞噬清除Aβ的能力，從而恢復突觸功能、逆轉認知損傷。
該研究不僅從天然食物黑米中鑒定出具有明確抗阿爾茨海默病活性的脂肪酸組合，還系統(tǒng)闡釋了其通過“變構激活”GPR120發(fā)揮細胞類型特異性治療作用的機制，為開發(fā)精準靶向的阿爾茨海默病干預策略提供了全新思路與扎實的理論基礎，是農業(yè)科學與基礎醫(yī)學深度交叉融合的成果。
合作雙方優(yōu)勢互補，共同將目光投向日常飲食——全谷物黑米，并從中探尋對抗阿爾茨海默病的奧秘。未來，該團隊將繼續(xù)推進基于天然脂肪酸的功能食品與新型干預藥物研發(fā)，為阿爾茨海默病等慢性疾病防治提供更加安全、可持續(xù)的中國方案。
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