[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-10-15] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

舊藥新用：抗癌藥物有望治療阿爾茨海默病
作者：趙婉婷  來源：中國科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司  http://521google.com.cn
“這樣的模型會不會太aggressive？”
2021年冬天，當(dāng)李亞喬激動地與導(dǎo)師分享自己的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃時，她的導(dǎo)師黃亞東卻有些顧慮。
李亞喬想將tau和Aβ蛋白異常的小鼠模型雜交，進(jìn)而做藥物測試。這兩種蛋白的異常沉積，是導(dǎo)致阿爾茨海默病的關(guān)鍵病變特征。
然而，常用的阿爾茨海默病模型只含一種變異，如果給小鼠同時疊加兩種變異，小鼠會更脆弱，有降低實(shí)驗(yàn)成功率的風(fēng)險(xiǎn)。黃亞東清楚，若努力付諸東流，可能會給這位年輕的博士生帶來不小打擊。不過，李亞喬仍想試試。她的出發(fā)點(diǎn)是，只有同時疊加兩種病變，才最能復(fù)現(xiàn)人類患者的真實(shí)病理。她的想法也得到了黃亞東的支持。
幸運(yùn)的是，藥物測試實(shí)驗(yàn)成功了。最近，李亞喬開展的這項(xiàng)研究在Cell正式上線。基于真實(shí)患者的單細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù)，她和團(tuán)隊(duì)從1300種已被開發(fā)的藥物中，成功鎖定了兩種原本用于抗癌的藥物——來曲唑和伊立替康，證實(shí)它們有望治療阿爾茨海默病。
更接近真實(shí)患者病理的小鼠模型，是驗(yàn)證這兩種藥物療效的關(guān)鍵�；貞洰�(dāng)時的對話，黃亞東向李亞喬坦言，她可謂“初生牛犢不怕虎”，是一位敢于嘗試、不畏懼失敗的年輕科研人員。
舊藥新用，雙管齊下
人類大腦中，神經(jīng)細(xì)胞各司其職，就像一群音樂家在交響樂團(tuán)中彈奏不同的樂器。對健康人來說，細(xì)胞間有著天衣無縫的配合，共同演奏和諧的樂章。但對阿爾茨海默病患者來說，“仿佛有演奏者出了錯，大家互相影響，演奏就亂了套”，李亞喬形容道。
阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的基因表達(dá)出現(xiàn)復(fù)雜的異常。傳統(tǒng)上，藥物開發(fā)只針對驅(qū)動疾病的單個基因或蛋白質(zhì)，治療效果甚微。此外，目前常用的抗體藥不僅療效有限，還會帶來不小的副作用。
2019年，李亞喬在美國加州大學(xué)舊金山分校開啟博士生涯。她深知，相關(guān)藥物研究有很多，但不少候選藥會止步于臨床試驗(yàn)，因?yàn)樵谛∈竽Ｐ蜕铣晒Φ乃幬�，未必真正對人類有效。此外，新藥研發(fā)與臨床試驗(yàn)周期格外漫長。
如何另辟蹊徑，更快找到真正有效的藥物？李亞喬不禁思考，如果能實(shí)現(xiàn)已有藥物的再利用，就能大大縮短研究時長，加快患者用藥的進(jìn)程。而且舊藥已在人群中用于其他疾病，已積累了一定的人群反應(yīng)數(shù)據(jù)。
帶著“舊藥新用”的思路，李亞喬與團(tuán)隊(duì)從公開的藥物數(shù)據(jù)庫中尋找潛在的、可以逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病基因表達(dá)的藥物。得益于最新的患者大腦神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，他們從1300種藥物中，層層篩選出能夠改變相關(guān)基因異常的25種藥物。
為進(jìn)一步縮小范圍，研究團(tuán)隊(duì)從加州大學(xué)醫(yī)療中心數(shù)據(jù)庫調(diào)取了150萬名65歲以上的人的電子病歷，就年齡、性別、治療地點(diǎn)、服用藥物類型等信息進(jìn)行比對�！盎�于這些真實(shí)的電子病歷，我們仿佛開展了一場大型的模擬臨床試驗(yàn)�！崩顏唵探忉尅�
通過電子病歷數(shù)據(jù)支持，李亞喬鎖定了兩種用于治療癌癥的藥物——來曲唑與伊立替康。團(tuán)隊(duì)分析發(fā)現(xiàn)，2萬人在服用來曲唑后，患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)降低了53%；4000多人服用伊立替康后，患病風(fēng)險(xiǎn)降低了80%。他們預(yù)測，前者有助于改善神經(jīng)元基因表達(dá)，后者有助于克服神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能障礙。
確認(rèn)這兩種藥物后，李亞喬建立tau蛋白和Aβ蛋白異常的小鼠模型，進(jìn)行藥效驗(yàn)證。她起初期待一種藥能有療效就是很好的結(jié)果，沒想到收獲了意外之喜，兩種藥物配合使用的效果最好，患病小鼠的記憶得到恢復(fù)、病理學(xué)特征緩解、異常的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)被逆轉(zhuǎn)。與預(yù)測相符，兩種藥物各自靶向一種異常的神經(jīng)細(xì)胞，“雙管齊下”地減緩甚至逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病癥狀。
于是，團(tuán)隊(duì)提出了兩種藥物聯(lián)合治療的策略�！熬拖袷亲屩笓]針對性地給兩種神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出正確指令，幫助它們找回自己的節(jié)拍，實(shí)現(xiàn)和諧演奏。”李亞喬告訴《中國科學(xué)報(bào)》。
順利發(fā)表
開展這項(xiàng)研究期間，“雙管齊下”的效果，還體現(xiàn)在導(dǎo)師對李亞喬的影響上。
李亞喬的博士生導(dǎo)師、加州大學(xué)舊金山分校的教授Marina Sirota，是一位計(jì)算生物學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者。而來自格萊斯頓研究院的教授黃亞東在實(shí)驗(yàn)生物學(xué)方面經(jīng)驗(yàn)豐富，是她的“外掛導(dǎo)師”。
“我的兩位導(dǎo)師非常不同，Marina會給我極大的自由發(fā)揮空間，鼓勵我大膽猜想與嘗試。黃教授平日更為‘嚴(yán)肅’，他會在研究的大方向上進(jìn)行把控，也會給我非常具體的建議。”對李亞喬來說，兩位導(dǎo)師不同領(lǐng)域與風(fēng)格的浸潤，在她身上實(shí)現(xiàn)了“1+1>2”的效果。
她將基于計(jì)算生物學(xué)的數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，令這項(xiàng)研究與眾不同�！鞍巡煌瑢W(xué)科的力量結(jié)合起來，真的可以做出一些意想不到的研究成果�！崩顏唵谈袊@。
2024年12月初，李亞喬抱著試一試的態(tài)度，將論文投遞至Cell。畢竟，Cell更看重基礎(chǔ)研究，而她的研究涉及模擬臨床的內(nèi)容。
令她欣喜的是，論文很快通過了編輯初審，她度過了充滿期待的圣誕與新年。隨后收到的審稿意見也很“友好”，她只需補(bǔ)充一些文字解釋，不需要做更多實(shí)驗(yàn)。
三個月的小修后，論文被接收。順利發(fā)表的背后，李亞喬的細(xì)致貫穿了整個研究。
比如，在小鼠實(shí)驗(yàn)前期準(zhǔn)備過程中，李亞喬花了雙倍的時間，兩次驗(yàn)證雜交后小鼠的基因表達(dá)是否同時包含Aβ和tau蛋白異常。她解釋：“如果實(shí)驗(yàn)做到一半時才發(fā)現(xiàn)小鼠模型有問題，只能從頭再來。所以我特別小心，在最開始就確保一切無誤。”
如今，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃將兩種藥物推向臨床。一般來說，一期臨床試驗(yàn)會在健康人群中測試藥物，而他們可以直接跳過這一步驟，因?yàn)檫@兩種藥早已用于癌癥患者的臨床治療。李亞喬欣喜地表示，下一步會直接對阿爾茨海默病患者進(jìn)行測試，確定合適的用藥劑量。
最近，李亞喬的導(dǎo)師還收到了不少尋求合作的郵件，希望共同推進(jìn)臨床治療�！斑@也讓我意識到把文章發(fā)在頂刊的重要性。這是讓更多人看見我們研究成果的方式，也能給病患帶來希望。”李亞喬說。
目睹疾病
在讀博前，李亞喬曾目睹阿爾茨海默病給患者和家屬帶來的影響。
本科時，李亞喬在加州大學(xué)伯克利分校學(xué)習(xí)分子與細(xì)胞生物學(xué)專業(yè)。畢業(yè)后，她選擇成為一名研究助理，進(jìn)一步積累實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。
2017年，她參與了一項(xiàng)阿爾茨海默病預(yù)防相關(guān)的臨床課題。在這一課題中，研究者會檢測阿爾茨海默病患者視網(wǎng)膜后神經(jīng)發(fā)育的情況，試圖尋找導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的信號。這些信息的收集，有望在不久的將來實(shí)現(xiàn)疾病預(yù)測。
與臨床患者接觸的兩年中，一對老夫婦的身影至今清晰印在李亞喬記憶中。
有一天，一位丈夫帶著60多歲的患病妻子前來參加這個項(xiàng)目。丈夫耐心地聆聽李亞喬介紹課題的意義，那位緊張不安的妻子卻突然起身走開。那一刻，李亞喬有些躊躇，她不知道應(yīng)該讓他們回家，還是勸他們留下。只見那位丈夫有些窘迫地追出去安撫妻子，試圖解釋他們?yōu)槭裁匆�做這個項(xiàng)目。
對不少阿爾茨海默病患者來說，原本熟悉的親人已是陌生人，彼此之間很難溝通，患者也常常無法作出反饋。李亞喬深深感受到，處理這些窘迫的突發(fā)狀況，是患者家屬的日常。
她同時記得，每當(dāng)患者家屬得知，這一課題也許有助于預(yù)防疾病時，家屬原本黯淡的眼中會閃過希望的光�！凹覍俣继貏e愿意帶患者參與檢測，哪怕已無法改變他們與至親日益疏遠(yuǎn)的現(xiàn)實(shí)，但他們?nèi)云谕�看到疾病治療取得突��。對我來說，我真希望有什么辦法可以立刻幫到他們�！�
讀博后，正是緣于這樣的初心，她決定從已有藥物中尋找突破口，加快臨床進(jìn)程；關(guān)注真實(shí)病患的單細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù)；使用“aggressive”但最能模擬真實(shí)人體情況的小鼠模型……只為讓患者更快用上有效的藥物。
而李亞喬在本科時就明確的生物學(xué)方向，則與一段更早年的經(jīng)歷有關(guān)。在那段經(jīng)歷中，她也曾是患者家屬的角色。
李亞喬讀高中時，母親不幸患了腦癌。受疾病影響，母親不再是她記憶中的那個人。
“那時我還小，沒有能力做更多，也希望得到幫助�！蹦赣H離世后，李亞喬在心中埋下一顆種子，她想要了解人腦到底是如何運(yùn)作的，疾病到底是如何產(chǎn)生的。
本科期間，她選修了神經(jīng)科學(xué)方向，還遇到了自己的愛侶。李亞喬申請博士時，也是在丈夫的建議下，選擇了前沿的計(jì)算生物學(xué)。而她的丈夫在博士畢業(yè)后成立生物公司，專注用人工智能賦能生物合成技術(shù)。兩人在生物學(xué)領(lǐng)域的不同分支“發(fā)光發(fā)熱”，相互支持。
這篇最新論文發(fā)表之時，李亞喬在黃亞東實(shí)驗(yàn)室開展的博士后項(xiàng)目即將過半，她計(jì)劃出站后繼續(xù)從事藥物研究，做“個性化”醫(yī)療。她解釋，同一種疾病受性別、環(huán)境等因素影響，在不同人身上會有不同的基因表達(dá)�！拔蚁霝椴煌�人群制定更精��(zhǔn)、高效的治療方案�！�
李亞喬坦言，自己的研究若能幫到一兩位患者，她都會特別開心。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.035
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