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諾獎(jiǎng)得主在滬演講聚焦抗癌新策，揭秘癌細(xì)胞“糖衣偽裝”
作者：王韞綺,江慶齡  來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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8月25日，2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、ACS Central Science 期刊主編卡羅琳?露絲?貝爾托齊首次到訪上海，來(lái)到復(fù)旦大學(xué)相輝堂，出席第十二期“浦江科學(xué)大師講壇”。
論壇上，她以“甜蜜的復(fù)仇：癌癥免疫治療中的‘去糖’行動(dòng)”為題發(fā)表演講，并與上海市高校及中學(xué)師生代表面對(duì)面暢談。
貝爾托齊借助一系列生動(dòng)比喻，深入淺出地介紹了其研究團(tuán)隊(duì)的最新成果，即使剛接觸該領(lǐng)域的高中生也能輕松理解。
她還在演講中透露，明年將與中國(guó)藥企合作，啟動(dòng)其團(tuán)隊(duì)研發(fā)的癌癥“去糖”免疫療法首個(gè)人體臨床試驗(yàn)。這一基于生物正交化學(xué)技術(shù)的療法，有望打破現(xiàn)有治療局限，為部分癌癥患者帶來(lái)治愈可能，也被她稱為“癌癥的青霉素時(shí)刻”。
解密“去糖”療法
貝爾托齊介紹：“人類細(xì)胞表面覆蓋著像地球植被般動(dòng)態(tài)的復(fù)雜糖鏈，有的像森林，有的像草原。它們是細(xì)胞的‘語(yǔ)言’，承載著身份識(shí)別、細(xì)胞溝通等關(guān)鍵生物信息�！�
1950年，就有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，血細(xì)胞表面糖結(jié)構(gòu)的不同，能讓人類對(duì)血型進(jìn)行分類。由此，有了A、B、O、AB的血型區(qū)分，也有了輸血這一醫(yī)療手段。
21世紀(jì)前后，貝爾托齊所帶領(lǐng)的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面的糖分子和癌癥是有關(guān)聯(lián)的，癌癥患者細(xì)胞表面的糖分子會(huì)發(fā)生特異性改變，其中唾液酸含量顯著高于健康細(xì)胞。
“這些唾液酸會(huì)‘迷惑’免疫系統(tǒng)。”貝爾托齊解釋，唾液酸與免疫細(xì)胞上的抑制性受體Siglec結(jié)合后，會(huì)讓免疫系統(tǒng)誤將癌細(xì)胞認(rèn)作“正常細(xì)胞”而放棄攻擊。
為此，貝爾托齊所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)決定從癌細(xì)胞表面的的唾液酸下手。團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種專門針對(duì)癌癥的抗體藥物，這種形似雄鷹的藥物被命名為EAGLE，它能像除草機(jī)一樣把癌細(xì)胞表面的唾液酸清除干凈。失去“偽裝”的癌細(xì)胞，更容易被免疫細(xì)胞識(shí)別和殺死。
該療法的關(guān)鍵技術(shù)，是抗體-唾液酸酶偶聯(lián)物的合成。通過(guò)無(wú)銅點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，將“曲妥珠單抗”與“細(xì)菌來(lái)源唾液酸酶”構(gòu)建成偶連體，最終得到曲妥珠單抗-唾液酸酶。曲妥珠單抗能特異性結(jié)合表面表達(dá)Her2蛋白的癌細(xì)胞，將唾液酸酶精準(zhǔn)遞送至癌細(xì)胞表面；唾液酸酶則在癌細(xì)胞表面“切除”唾液酸，解除其對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用。
目前，該療法已在癌癥動(dòng)物模型、自身免疫疾病項(xiàng)目中驗(yàn)證有效性，且在猴子等大型動(dòng)物中完成安全性測(cè)試，有望治愈一部分癌癥患者。貝爾托齊表示：“黑色素瘤、肺癌等突變度高的癌癥，對(duì)療法響應(yīng)度遠(yuǎn)高于卵巢癌、乳腺癌等低突變度癌癥，部分黑色素瘤患者或?qū)⑼ㄟ^(guò)免疫療法治愈�！�
貝爾托齊和她的學(xué)生成立了制藥公司，取名為Palleon，并已與上海復(fù)宏漢霖生物制藥達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)雙功能唾液酸酶融合蛋白療法，計(jì)劃明年啟動(dòng)首個(gè)人體臨床試驗(yàn)。
從“厭學(xué)”青年到生物正交化學(xué)開拓者
現(xiàn)場(chǎng)有中學(xué)生提問(wèn)時(shí)表示，高中化學(xué)枯燥乏味，似乎只能靠死記硬背應(yīng)付考試。對(duì)此，貝爾托齊深表同感：“我也是到大二接觸有機(jī)化學(xué)，才真正領(lǐng)略到化學(xué)的魅力。高中時(shí)的我十分討厭化學(xué)。坦誠(chéng)來(lái)說(shuō)，我本科選修化學(xué)課，最初也只是為了日后申請(qǐng)醫(yī)學(xué)研究生�！�
她將化學(xué)基礎(chǔ)學(xué)習(xí)比作運(yùn)動(dòng)員的體能訓(xùn)練，比如乒乓球運(yùn)動(dòng)員，不僅要練球，還需做俯臥撐、仰臥起坐及長(zhǎng)短跑，只因沒(méi)有強(qiáng)健體魄，便難在比賽中取勝。而鍛煉化學(xué)“肌肉”的過(guò)程同樣也是無(wú)趣的，但也是非常重要的積累過(guò)程。
貝爾托齊真正走上研究糖分子的科研之路，始于一次對(duì)“未知”的追問(wèn)。1986年，她在哈佛大學(xué)化學(xué)系讀本科時(shí)，初次了解到“所有細(xì)胞都覆蓋糖衣”的知識(shí)，當(dāng)她追問(wèn)教授“細(xì)胞為何需要糖衣”，得到的僅為“像巧克力糖豆一樣起保護(hù)作用”的模糊答案。這份未被滿足的好奇心，成為她探索的起點(diǎn)。
2003年，貝爾托齊提出了“生物正交化學(xué)”這一概念，特點(diǎn)是不干擾天然生物過(guò)程，且不受生物體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境（如水、蛋白質(zhì)、核酸等）的影響。
有了“生物正交連接”后，就如同有了一個(gè)“手柄”，可以使用生物正交反應(yīng)，將另一個(gè)功能模塊高效、專一地“點(diǎn)擊”連接到抗體上，從而構(gòu)建出均一的、功能性的治療藥物。
開放、多元與共享
“在場(chǎng)有沒(méi)有學(xué)化學(xué)的？”貝爾托齊拋出問(wèn)題，得到大家的積極響應(yīng)。“沒(méi)有化學(xué)，我們將無(wú)法研究生物，無(wú)法研究材料，沒(méi)有治療環(huán)節(jié)，也沒(méi)有合成藥物�！痹谪悹柾旋R看來(lái)，化學(xué)是人類發(fā)展中的中流砥柱學(xué)科之一。
秉持著對(duì)化學(xué)的熱愛(ài)，貝爾托齊始終踐行開放共享的學(xué)術(shù)理念。2015年，她與美國(guó)化學(xué)會(huì)合作創(chuàng)辦 ACS Central Science 期刊，首創(chuàng) “雙向免費(fèi)” 的開放獲取模式。讀者無(wú)需付費(fèi)即可閱讀所有論文，科學(xué)家發(fā)表成果也無(wú)需支付費(fèi)用。
“我年輕時(shí)靠讀學(xué)術(shù)期刊了解化學(xué)前沿”貝爾托齊說(shuō)，但現(xiàn)在她希望一些大學(xué)生乃至高中生由于資源有限，無(wú)法訂閱昂貴的期刊，也能來(lái)了解化學(xué)專業(yè)的最新發(fā)展情況。擔(dān)任主編十年，她為化學(xué)界搭建了平等交流的平臺(tái)，這也是她最自豪的。
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