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上海藥物所設(shè)計三陰性乳腺癌新輔助免疫療法
作者：王兆昱      來源：中國科學(xué)報
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近日，中國科學(xué)院上海藥物所李亞平和上�？萍即髮W(xué)張鵬程合作，設(shè)計構(gòu)建了一種包載細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑阿貝西利的可注射超分子多肽水凝膠Abe-NF(g)，用于三陰性乳腺癌（TNBC）局部新輔助免疫治療。相關(guān)成果發(fā)表于《自然-通訊》。
TNBC的免疫治療主要依賴腫瘤內(nèi)細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的浸潤。盡管新輔助化療聯(lián)合免疫治療已獲批準用于治療晚期TNBC，但療效仍然有限。全身治療引發(fā)的淋巴系統(tǒng)疾病及腫瘤中免疫檢查點的上調(diào)，仍是亟待關(guān)注的重要問題。
研究人員通過二硫鍵將NLG919與β-折疊形成多肽中的半胱氨酸殘基偶聯(lián)，從而構(gòu)建了前藥NLG-HKD。在水溶液中，NLG-HKD自組裝形成納米纖維，并將Abe包載于其疏水核心中。包載了Abe的納米纖維進一步纏繞，形成了超分子水凝膠Abe-NF(g)。
原位注射后，Abe-NF(g)能夠在腫瘤組織中滯留至少7天，作為藥物儲庫持續(xù)釋放Abe和NLG919，改善腫瘤與主要器官之間的藥物分布比例。足夠的Abe腫瘤暴露量能夠誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生免疫原性細胞死亡，促進樹突狀細胞成熟，誘導(dǎo)巨噬細胞的經(jīng)典活化，并促進CTL分泌白細胞介素2，激活機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。減少Abe的全身暴露有助于最大限度地降低淋巴細胞減少和肝毒性的發(fā)生。盡管Abe會上調(diào)IDO-1的表達，但持續(xù)釋放的NLG919可以局部抑制該酶的活性，從而限制犬尿氨酸的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)性T細胞的激活，進而減少免疫抑制的發(fā)生。
研究表明，單次注射Abe-NF(g)能夠增加活性CTL在腫瘤中的浸潤及效應(yīng)記憶T細胞的產(chǎn)生，顯著抑制TNBC的復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-55904-z
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