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科學家揭秘乙酰膽堿的“運輸之旅”
作者：孟凌霄      來源：中國科學報
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中國科學院生物物理研究所趙巖研究組通過冷凍電鏡技術，全面揭示了囊泡乙酰膽堿轉運體（VAChT）的底物結合與轉運機制，為解析膽堿能神經(jīng)信號傳遞的分子基礎提供了重要見解。相關研究論文1月13日發(fā)表于《自然-結構與分子生物學》。
乙酰膽堿是第一個被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質，在外周神經(jīng)系統(tǒng)中控制肌肉運動，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調節(jié)認知和記憶。VAChT是將乙酰膽堿儲存于突觸囊泡中的關鍵轉運蛋白，直接影響神經(jīng)信號的有效傳遞。然而，VAChT的底物識別和轉運機制長期未被全面闡明。
研究團隊采用冷凍電鏡單顆粒技術，重構了VAChT在無底物狀態(tài)、底物乙酰膽堿結合狀態(tài)以及抑制劑vesamicol結合狀態(tài)下的高分辨率結構，揭示了VAChT通過質子耦合驅動乙酰膽堿跨膜轉運的詳細過程。研究表明，乙酰膽堿在VAChT中央口袋中通過與關鍵氨基酸形成氫鍵和靜電相互作用，實現(xiàn)高特異性結合。同時，質子傳遞網(wǎng)絡的參與保障了乙酰膽堿的順利轉運。
此外，研究首次解析了vesamicol與VAChT結合的抑制機制。vesamicol通過穩(wěn)定VAChT在囊泡側開口的特定構象，阻止其轉運活性。進一步的突變實驗驗證了與底物和抑制劑結合相關的關鍵位點，為開發(fā)靶向VAChT的分子示蹤劑提供了結構基礎。
這項研究為理解膽堿能神經(jīng)信號的分子機制提供了新的視角，并為相關神經(jīng)退行性疾病的早期診斷和治療策略奠定了理論基礎。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41594-024-01462-9
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