[所屬分類(lèi):行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2025-1-15] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

科學(xué)家提出自噬驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)
作者：刁雯蕙      來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào) 
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靶向蛋白降解作為一種新的藥物研發(fā)策略，巧妙地利用了細(xì)胞自身的降解機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定蛋白質(zhì)的選擇性清除。這一技術(shù)在解決傳統(tǒng)藥物難以觸及的“不可成藥靶點(diǎn)”問(wèn)題上，展現(xiàn)了巨大潛力和前景。
位于細(xì)胞表面的細(xì)胞膜蛋白，廣泛參與細(xì)胞識(shí)別、物質(zhì)運(yùn)輸、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生命活動(dòng)，是重要的藥物研發(fā)靶點(diǎn)。近年來(lái)，針對(duì)細(xì)胞膜蛋白，涌現(xiàn)出了一系列靶向降解技術(shù)，但這些技術(shù)的降解效率和適用范圍受限于第三方溶酶體穿梭受體或E3連接酶的活性和表達(dá)，且強(qiáng)行“綁架”這些功能受體有可能導(dǎo)致潛在副作用。因此，開(kāi)發(fā)一種不依賴(lài)第三方受體的細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)至關(guān)重要。
1月9日，由中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（簡(jiǎn)稱(chēng)“深圳先進(jìn)院”）醫(yī)藥所納米醫(yī)療技術(shù)研究中心研究員李紅昌、房麗晶、蔡林濤和副研究員邵喜明組成的學(xué)科交叉團(tuán)隊(duì)，在《自然—化學(xué)生物學(xué)》上發(fā)表最新成果。他們成功開(kāi)發(fā)出一種全新的基于自噬機(jī)制的細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。
該技術(shù)通過(guò)將細(xì)胞自噬誘導(dǎo)分子與細(xì)胞膜蛋白靶點(diǎn)抗體進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)了在不依賴(lài)額外細(xì)胞表面蛋白的情況下，精確觸發(fā)靶點(diǎn)蛋白通過(guò)自噬-溶酶體路徑降解。這一成果為以細(xì)胞膜蛋白為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供了一種新的廣譜適用策略。
自然界中，病原體感染和細(xì)胞膜損傷后，細(xì)胞會(huì)自主啟動(dòng)自噬進(jìn)行清除�；�于這一現(xiàn)象，研究團(tuán)隊(duì)在篩選自噬誘導(dǎo)分子過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，有一種廣泛應(yīng)用于基因及藥物遞送的材料——聚乙烯亞胺（Polyethyleneimine，PEI），能夠高效誘導(dǎo)類(lèi)似的細(xì)胞自噬�；�于此發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)利用點(diǎn)擊化學(xué)方法將PEI與能夠特異性識(shí)別目標(biāo)膜蛋白的抗體共價(jià)連接，成功構(gòu)建出一種既能精準(zhǔn)定位又能有效激活自噬機(jī)制的AUTAB分子，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)細(xì)胞膜蛋白的靶向降解。
該研究發(fā)現(xiàn)，AUTAB分子僅需極低濃度（納摩爾）即可實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白的降解。而且，AUTAB分子不僅在多種細(xì)胞類(lèi)型中都可降解靶蛋白，而且針對(duì)包括膜錨定蛋白CD73在內(nèi)的各種膜蛋白均能實(shí)現(xiàn)高效靶向降解，具有廣譜適用性。從化學(xué)機(jī)制角度，該研究揭示了AUTAB分子中PEI攜帶的正電荷是誘導(dǎo)細(xì)胞膜蛋白降解的關(guān)鍵機(jī)制。為提升AUTAB技術(shù)的使用可及性和便利性，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了一種模塊化的Nano-AUTAB系統(tǒng)。
該研究創(chuàng)新性地基于細(xì)胞自噬原理開(kāi)發(fā)了一種細(xì)胞膜蛋白降解平臺(tái)，不僅降解效率高，而且具有廣譜適用性和簡(jiǎn)單便捷性，未來(lái)無(wú)論在科學(xué)研究領(lǐng)域還是藥物研發(fā)方向，都具有重要應(yīng)用潛力。
相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01803-1
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