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線粒體分裂通過調(diào)控相變促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞食癌細(xì)胞
作者：朱漢斌 來源：中國科學(xué)報 
山東拓普生物工程有限公司  http://521google.com.cn
闡明巨噬細(xì)胞如何有效地吞食癌細(xì)胞對設(shè)計下一代腫瘤免疫治療有重要意義。近日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院蘇士成教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)線粒體分裂通過改變吞噬機(jī)器兩個重要成分WIP和WASP相變，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞食癌細(xì)胞。靶向調(diào)控腫瘤微環(huán)境谷氨酰胺競爭的酶，能通過促進(jìn)腫瘤吞噬從而提高多個單抗的療效。相關(guān)研究在線發(fā)表于《自然–癌癥》（Nature Cancer）。
線粒體為免疫反應(yīng)提供能量。作者前期發(fā)現(xiàn)線粒體基因組轉(zhuǎn)錄的環(huán)形RNA通過調(diào)控ROS調(diào)控成纖維細(xì)胞功能。因此，作者思考線粒體的動態(tài)變化是否會調(diào)控巨噬細(xì)胞吞食癌細(xì)胞。作者利用赫賽汀、美羅華、CD47單抗等三種治療性抗體，使用乳腺癌、結(jié)腸癌、B細(xì)胞淋巴瘤三種不同的癌種共18株細(xì)胞與人原代巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)有效吞噬腫瘤的巨噬細(xì)胞線粒體呈顆粒樣的分裂狀態(tài)，并且線粒體分裂調(diào)控蛋白Drp1明顯升高。
體外基因敲除或藥物抑制巨噬細(xì)胞線粒體分裂能明顯抑制其對腫瘤細(xì)胞的吞噬。野生型巨噬細(xì)胞過繼性注入無巨噬細(xì)胞的Csf1op/op腫瘤負(fù)荷小鼠中明顯促進(jìn)抗體介導(dǎo)下的巨噬細(xì)胞對腫瘤的吞噬和治療效果，但敲除Drp1之后的巨噬細(xì)胞卻沒有這種能力。以上體內(nèi)外實驗證實線粒體分裂是巨噬細(xì)胞有效吞噬腫瘤細(xì)胞的必要條件。
Actin極化是巨噬細(xì)胞吞噬大顆粒物質(zhì)時吞噬機(jī)器組裝的主要步驟，作者發(fā)現(xiàn)線粒體分裂受到抑制后actin極化發(fā)生障礙。多項研究表明，胞內(nèi)蛋白的聚集（液-液相分離）可調(diào)控多種細(xì)胞的功能。作者首先通過IUPred2A網(wǎng)站進(jìn)行蛋白結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)吞噬機(jī)器的兩個重要成分WIP和WASP含有長片段的無序區(qū)，提示具有容易形成相變的結(jié)構(gòu)。作者通過體外液滴形成、漂白實驗和熒光共定位實驗證明WIP和WASP能形成明顯的液滴。
為了探索線粒體分裂與WIP/WASP相分離調(diào)控的具體機(jī)制，作者檢測了線粒體分裂時的產(chǎn)物在巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞時的變化以及對WIP/WASP相分離的影響。結(jié)果顯示，WIP/WASP液滴的形成被線粒體分裂后導(dǎo)致的胞內(nèi)鈣離子水平升高所抑制。在進(jìn)一步的體外實驗中，作者發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下WIP/WASP相分離阻止了PKC-θ磷酸化WIP，而線粒體分裂產(chǎn)生的胞內(nèi)高鈣離子水平抑制WIP/WASP液滴的形成，使PKC-θ容易接觸并磷酸化WIP，從而增加巨噬細(xì)胞actin極化和對腫瘤細(xì)胞的吞噬。
為了探索腫瘤細(xì)胞耐受抗體介導(dǎo)的吞噬是否與巨噬細(xì)胞線粒體分裂有關(guān)，作者通過芯片、Western blot、質(zhì)譜技術(shù)和Ocomine數(shù)據(jù)庫檢測對促吞噬抗體耐受和敏感腫瘤細(xì)胞株中差異蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)耐受吞噬的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)己糖激酶途徑的關(guān)鍵酶GFPT2，且細(xì)胞內(nèi)明顯積聚其下游代謝產(chǎn)物。GFPT2是調(diào)控谷氨酰胺分解為谷氨酸鹽的一個限速酶，能促進(jìn)谷氨酰胺的消耗，而谷氨酰胺的消耗可抑制線粒體的分裂。
作者通過抑制腫瘤細(xì)胞GFPT2或添加GFPT2底物谷氨酰胺，發(fā)現(xiàn)能增加巨噬細(xì)胞線粒體的分裂和對耐受腫瘤細(xì)胞的吞噬，而去除微環(huán)境中的谷氨酰胺抑制了敏感腫瘤細(xì)胞的吞噬。通過基因敲除和化學(xué)抑制GFPT2酶均能提高臨床單抗在腫瘤治療中的效果。
該研究通過對不同抗體介導(dǎo)的腫瘤吞噬模型的研究，揭示了腫瘤微環(huán)境谷氨酰胺的競爭抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)線粒體分裂和維持WIP/WASP相分離，從而抑制PKC-θ磷酸化WIP和Actin的極化，最終產(chǎn)生臨床抗體耐藥。
該研究為增強(qiáng)下一代腫瘤免疫治療效果提供了新的思路。
相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00354-5