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我所揭示肝癌脂代謝異常的關(guān)鍵分子機(jī)制
作者：劉曉龍 來源：中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
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近日，中科院大連化物所生物分子功能與機(jī)制研究組（1821組）樸海龍研究員團(tuán)隊(duì)與生物分子高分辨分離分析及代謝組學(xué)研究組（1808組）許國(guó)旺研究員團(tuán)隊(duì)，以及大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院譚廣教授團(tuán)隊(duì)合作，在前期對(duì)蛋白質(zhì)泛素化及去泛素化相互作用的研究基礎(chǔ)上（Oncogene，2020；iScience，2019），進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了去泛素化酶USP22可調(diào)控肝癌脂代謝的合成過程，并揭示了USP22可通過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）促進(jìn)肝癌脂肪酸合成的新機(jī)制，為靶向肝癌脂質(zhì)合成途徑的藥物開發(fā)提供了新思路。
代謝重編程是癌癥的重要特征。脂肪酸從頭合成增強(qiáng)是癌細(xì)胞中常見的代謝紊亂方式，正常細(xì)胞主要是通過外源來攝取和獲取脂質(zhì)的，而癌癥細(xì)胞則更依賴脂肪酸從頭合成維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，以此來滿足自身增殖和生長(zhǎng)的需求。因此，明確靶向癌癥細(xì)胞脂肪酸合成過程是治療肝癌的重要方法之一。
本工作中，研究人員首先通過分析肝癌病理組織中USP家族蛋白的表達(dá)情況，并結(jié)合代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)了去泛素化酶USP22與肝癌脂質(zhì)合成具有顯著的相關(guān)性；后續(xù)通過對(duì)細(xì)胞分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)和代謝物的分析，進(jìn)一步佐證了PPARγ是USP22參與肝癌脂質(zhì)代謝的重要底物分子。PPARγ是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，能夠激活脂肪酸合成關(guān)鍵酶ACC、ACLY、FASN等的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)生成。但是，目前對(duì)其調(diào)控機(jī)制的研究并不完善。研究人員通過生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了USP22可以通過切除PPARγ多個(gè)賴氨酸位點(diǎn)的K48泛素鏈來穩(wěn)定其表達(dá)，穩(wěn)定表達(dá)的PPARγ會(huì)進(jìn)一步激活其靶基因ACC、ACLY的表達(dá)，最終促進(jìn)了脂肪酸從頭合成并導(dǎo)致了肝癌的發(fā)生。此外，研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)小鼠模型的研究證實(shí)了干擾USP22-PPARγ-ACC/ACLY的信號(hào)傳導(dǎo)途徑除了會(huì)抑制脂質(zhì)合成，還會(huì)顯著抑制裸鼠瘤的生長(zhǎng)。臨床組織中USP22與PPARγ、ACC、ACLY的表達(dá)都具有顯著的正相關(guān)性，USP22高表達(dá)的肝癌病人預(yù)后較差。該工作為靶向肝癌脂肪酸合成的治療提供了新的科學(xué)依據(jù)。
相關(guān)研究成果以“USP22 Regulates Lipidome Accumulation by Stabilizing PPARγ in Hepatocellular Carcinoma”為題，于近日發(fā)表在《自然—通訊》（Nature Communications）上。該工作的共同第一作者是中科院大連化物所1808組博士后寧振、1821組助理研究員劉曉龍和博士畢業(yè)生郭新、盧暢。上述工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、遼寧省興遼人才計(jì)劃、中科院大連化物所創(chuàng)新基金、博士后基金、中科院青促會(huì)基金等項(xiàng)目的資助。（文/劉曉龍 圖/寧振）
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-29846-9